在兩項新的研究中，來自包括美國加州大學(xué)洛杉磯分校在內(nèi)的哺乳動物甲基化聯(lián)盟（Mammalian Methylation Consortium）的研究人員詳細介紹了人類和其他哺乳動物在歷史上共有的DNA變化，并且這些變化與壽命和其他許多性狀有關(guān)。這兩項研究著重關(guān)注一種稱為胞嘧啶甲基化（cytosine methylation）的DNA甲基化，其中第一項研究發(fā)表在2023年8月11日的Science期刊上，論文標題為“DNA methylation networks underlying mammalian traits”，第二項研究于2023年8月10日在線發(fā)表在Nature Aging期刊上，論文標題為“Universal DNA methylation age across mammalian tissues”。

作為這兩篇論文的通訊作者，加州大學(xué)洛杉磯分校的Steve Horvath博士說，“我們發(fā)現(xiàn)哺乳動物的壽命與 DNA 分子的化學(xué)修飾密切相關(guān)，這種化學(xué)修飾被稱為表觀遺傳學(xué)，更準確地說，是甲基化。從本質(zhì)上講，壽命較長的哺乳動物的DNA甲基化景觀更為明顯，而壽命較短的哺乳動物的DNA甲基化模式則更為柔和和平坦?！?/p>

加州大學(xué)洛杉磯分校生物化學(xué)、計算機科學(xué)和計算醫(yī)學(xué)教授Jason Ernst說，“我們設(shè)計的測量哺乳動物DNA甲基化水平的技術(shù)，加上來自眾多研究人員的組織樣本貢獻，產(chǎn)生了一個非常獨特的數(shù)據(jù)集，在用先進的計算和統(tǒng)計工具對該數(shù)據(jù)集進行分析后，揭示了對哺乳動物DNA甲基化、壽命、衰老和其他生物過程之間關(guān)系的更深入理解?！?/p>

DNA 甲基化是細胞控制基因表達---開啟或關(guān)閉基因---的一種機制。在這兩項新的研究中，這些作者重點研究了不同物種在 DNA 序列大致相同的位置上的 DNA 甲基化差異。

為了研究DNA甲基化的影響，這些作者收集并分析了來自348個哺乳動物物種的15000多個動物組織樣本的甲基化數(shù)據(jù)。他們發(fā)現(xiàn)，甲基化譜的變化與進化過程中遺傳的變化密切相關(guān)，這表明基因組和表觀基因組的進化相互交織，影響著不同哺乳動物物種的生物特征和性狀。

第一項研究的主要發(fā)現(xiàn)：

（1）DNA甲基化，正如它留下的表觀遺傳“印記”所證明的那樣，與哺乳動物物種的最長壽命有很大的相關(guān)性。Horvath 把 DNA 分子上的甲基化譜看成是有波峰和波谷的地形，他評論說，壽命長的哺乳動物物種有明顯的波峰和波谷，這是在較長的妊娠期和發(fā)育期形成的。相比之下，壽命短的哺乳動物物種妊娠期短、發(fā)育快，因此細胞中的甲基化景觀較平坦，不那么清晰。

（2）正如某些基因和轉(zhuǎn)錄因子的參與所表明的那樣，哺乳動物物種的最長壽命與特定的發(fā)育過程有關(guān)。

（3）甲基化水平與最長壽命相關(guān)的胞嘧啶不同于隨實際年齡（chronological age）變化而變化的胞嘧啶，這表明與哺乳動物物種平均壽命相關(guān)的分子途徑不同于決定哺乳動物物種最長壽命的分子途徑。

（4）進化不僅作用于基因水平，也作用于表觀遺傳水平。這些作者說，“我們的研究結(jié)果表明，DNA甲基化受到進化壓力和選擇的影響。”

在第二項新的研究中，這些作者利用這個數(shù)據(jù)集的一個子集研究了 185 種哺乳動物物種的甲基化譜。他們確定了這些哺乳動物的甲基化水平隨著年齡的增長而發(fā)生的變化，開發(fā)出了一種“通用泛哺乳動物時鐘（universal pan-mammalian clock）”，這是一種可以準確估計所有哺乳動物物種年齡的數(shù)學(xué)公式。

Horvath和加州大學(xué)洛杉磯分校的一個研究團隊于2011年提出了利用人類唾液樣本測量年齡的表觀遺傳時鐘概念。兩年后，Horvath 證實胞嘧啶甲基化能夠構(gòu)建一種數(shù)學(xué)模型，用于估計所有人體組織的年齡。第二項新的研究描述了通用泛哺乳動物時鐘，證實一種數(shù)學(xué)公式就能準確估計不同哺乳動物組織和物種的年齡。

第二項研究的發(fā)現(xiàn)包括：

（1）從壽命短的小鼠和大鼠到壽命長的人類、蝙蝠和鯨魚，通用泛哺乳動物時鐘在不同壽命的哺乳動物物種中都能保持高精確度。

（2）通用泛哺乳動物時鐘可以預(yù)測人類和小鼠的死亡風(fēng)險，這表明它們對臨床前研究很有價值。因此，根據(jù)通用泛哺乳動物時鐘逆轉(zhuǎn)小鼠表觀遺傳年齡的干預(yù)措施可能也適用于人類。

通用時鐘的精度與哺乳動物物的種壽命無關(guān)。圖片來自Nature Aging, 2023, doi:10.1038/s43587-023-00462-6。

（3）它確定了細胞遺傳物質(zhì)中甲基化會隨著年齡的增長而增加或減少的特定區(qū)域。

（4）它發(fā)現(xiàn)發(fā)育基因在表觀遺傳時鐘的運作中發(fā)揮著作用。

（5）它將發(fā)育途徑與時間衰老效應(yīng)和組織退化聯(lián)系起來。這駁斥了人們長期以來的看法，即衰老完全是由隨時間累積的隨機細胞損傷驅(qū)動的。相反，衰老的表觀遺傳方面遵循著預(yù)先確定的“程序”。

（6）通用泛哺乳動物時鐘的發(fā)現(xiàn)提供了令人信服的證據(jù)，表明衰老過程在進化過程中是保守的---隨著時間的推移保持一致性，并且與所有哺乳動物物種的發(fā)育過程密切相關(guān)。（生物谷 Bioon.com）

參考資料：

1. Amin Haghani et al. DNA methylation networks underlying mammalian traits. Science, 2023, doi:10.1126/science.abq5693.

2. A. T. Lu et al. Universal DNA methylation age across mammalian tissues. Nature Aging, 2023, doi:10.1038/s43587-023-00462-6.

3. Global consortium creates database and universal 'clock' to estimate age in all mammalian tissues
https:///news/2023-08-global-consortium-database-universal-clock.html