作者｜史蒂夫·霍瓦斯

編譯｜時光派研究院

視頻來源｜https://www./watch?v=LuQKXux8UlE

吉爾伽美什（Gilgamesh）項目以古代蘇美爾國王名字命名，蘇美爾國王一直在尋找一種可以延長壽命的神秘草藥。因為Gilgamesh項目，我和中學(xué)朋友約定要為延長人類生命而奮斗終身。

人類的生命太短暫了，這使我總是對那些長壽的人充滿仰慕和好奇。

下面展示兩位曾經(jīng)的“老” 煙民：世界吉尼斯記錄中記載的年紀(jì)最大的人，Jeanne Calment， 122歲的女性；還有一位印度尼西亞人，根據(jù)他的身份證件，年齡居然達到了146歲，不過這個數(shù)字是否真實目前依然存在爭議。

? Jeanne Calment ?

從這些人身上我提出了幾個問題：能否開發(fā)一種衰老檢測方法比如通過血液來確定真實的年齡；活得久的秘訣是什么？

為了回答這些問題，我們需要一種非常精準(zhǔn)的方法來檢測衰老，基于血液樣本的、基于皮膚樣本的、基于腎臟樣本的、基于肝臟等樣本的方法。

理想狀態(tài)下，這需要一個能夠衡量體內(nèi)每一個細胞衰老狀態(tài)的表觀遺傳時鐘或衰老時鐘。我們有這樣一個想法：

人體大多數(shù)細胞含有DNA，也許我們可以通過追蹤DNA的化學(xué)修飾，或者說，DNA上的“銹跡”，來檢測衰老。

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DNA分子的化學(xué)修飾如今又稱為表觀遺傳修飾。DNA甲基化是一個重要的表觀遺傳修飾，你可以將它理解成是衰老在DNA上留下的銹跡，當(dāng)然，它在生長發(fā)育中也起著重要的作用。

第一個表觀遺傳時鐘的發(fā)現(xiàn)是一個偶然，一位對性取向研究感興趣的同事，給了我一個唾液樣本中DNA的甲基化數(shù)據(jù)集，該數(shù)據(jù)并沒有得出任何與性取向相關(guān)的結(jié)論，但當(dāng)我把這些數(shù)據(jù)進行與年齡的相關(guān)性分析，所得到的結(jié)果令我激動得差點從椅子上摔下來。甲基化和年齡的相關(guān)性非常強，我立馬決定暫停實驗室其他項目，集中精力利用甲基化數(shù)據(jù)建立衰老時鐘。基于唾液樣本，我們開發(fā)了首個表觀遺傳時鐘，并且在2011年將它發(fā)布了出去。

研究并未止步于此，我們還制造了適用于血液和逝者腦組織的表觀遺傳時鐘。這些研究使我意識到，為什么不去建立一個適用于人體所有細胞組織的衰老時鐘？于是我們整合出了全組織時鐘這一杰作，只要給我你任何組織或細胞樣本，我都能告訴你你的年齡。

2020年，我們致力于一個更加偉大的計劃：建立了一個適用于所有哺乳動物的哺乳動物時鐘。只要得到如狗、鼠、馬、大象、白鯨等哺乳動物的DNA樣本，我們就可以知道這些動物的年齡。

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把話題回到我們最關(guān)心的物種，人類身上。

表觀遺傳時鐘帶來了兩個重要發(fā)現(xiàn)：衰老和發(fā)育之間沒有明顯的區(qū)別，表觀遺傳時鐘既適用于幼兒也適用于百歲老人；表觀遺傳衰老更快的人，死亡和發(fā)病的風(fēng)險也會略微升高，這是我們分析來自大規(guī)模流行病學(xué)人群數(shù)以萬計的血液樣本所得的結(jié)論。

我們的研究中，最新的表觀遺傳時鐘叫表型年齡（phenotypic age）和格里姆年齡（grim age）。正如它的名字，死神格里姆所示，這兩個表觀遺傳時鐘預(yù)測的是人與死亡的距離。如果這些時鐘顯示你是衰老最快的那5%的人，你的死亡率是普通人的兩倍；相反，如果你的格里姆年齡在后5%，你的死亡率只有普通人的一半。

在我51歲的時候，我檢測了我和我同卵雙胞胎哥哥Marcus的格里姆年齡。出乎意料的是，我們有著近乎相同的格里姆年齡，48.9歲，這明確地反映出了我們相同的基因背景和相似的生活習(xí)慣。

那么，如何能夠降低我們的死亡風(fēng)險呢？

在分析完一萬例血液樣品后，我可以非常確信地告訴你，你媽媽是對的：吃蔬菜，做一些專業(yè)的鍛煉，避免抽煙，避免肥胖，避免糖尿病等。而追求健康的生活方式遠遠不足以讓你活到123歲，我們需要開發(fā)更加強大的抗衰老干預(yù)方法。

這就引出了下一個問題，我們能否用表觀遺傳時鐘來識別或驗證抗衰老干預(yù)措施？

答案是肯定的，比如我們可以在體外培養(yǎng)的細胞中加入某藥物或化合物，評估藥物是否能逆轉(zhuǎn)或者延緩細胞的表觀遺傳衰老，我們已經(jīng)依靠這種方式，篩選出了多種抗衰老物質(zhì)。

如果現(xiàn)在是2018年，我可能現(xiàn)在會以兩個預(yù)測結(jié)束我的演講，我可能會說到2030年，我們會開發(fā)一種抗衰老干預(yù)方法，這種方法能使小鼠壽命延長一倍，如果我們足夠幸運，這件事真的發(fā)生了，我們將在2035年開發(fā)出適用于人類的抗衰老策略。

好消息是，去年我們開展了一個小型人類臨床表觀遺傳時鐘研究，俗稱一期臨床試驗，研究結(jié)果令人震驚。在那項實驗中我們發(fā)現(xiàn)年齡逆轉(zhuǎn)是有可能的，研究的參與者表現(xiàn)出兩年半的年齡逆轉(zhuǎn)效應(yīng)。

你們中的一些人可能會不以為意，因為這樣的結(jié)果還不夠好，試想倘若逆轉(zhuǎn)20年呢？換個角度思考，在治療結(jié)束的12個月后，年齡發(fā)生了兩年半的逆轉(zhuǎn)，這意味著我們至少暫停了血液、組織中的衰老。

我們還會繼續(xù)跟蹤這些結(jié)果。今后，我們還會進行大規(guī)模的驗證研究。或許未來我們或者其他人會利用表觀遺傳時鐘發(fā)現(xiàn)一種干預(yù)方法讓人們活到123歲。我能輕易地想象，到某個時候我接到一個電話：斯蒂夫，我剛剛過完了我123歲生日，遇到了一個問題，我在進修一個新學(xué)位，還需要5年才能畢業(yè)。換句話說，這個人要求我們延長人類的壽命。不得不說，這是一個貪得無厭的請求。

? 年輪 ?

有史以來最年長的大猩猩60歲，最年長的黑猩猩59歲，最年長的恒河猴40歲，當(dāng)你把人類與其他靈長類動物相比，我們非常幸運。然而什么決定著物種間的最大壽命呢？從表面上看是它的體型或者更寬泛地說是它躲避食肉動物的能力。鼩鼱活不到兩年，弓頭鯨可以活200多年。

自然界中也有例外表明體型并不是長壽的關(guān)鍵，如裸鼴鼠的壽命能超過30年，布蘭德蝙蝠壽命超過40年。盡管這些動物的體型和小鼠差不多，他們的壽命明顯延更長，那其中的分子秘密是什么呢？

這個問題困擾了我三年，正如你想的一樣——甲基化。我們建立了來自至少145種哺乳動物的10000個組織的甲基化數(shù)據(jù)。物種壽命的長短取決于甲基化的變化率。你不需要任何統(tǒng)計知識就可以看出這種明顯的負相關(guān)關(guān)系。這些研究和別人的研究都表明甲基化至少解釋了物種間50%的壽命差異。

我希望我能向你們展示表觀遺傳學(xué)是抗衰老研究的一個非常令人興奮的新前沿。當(dāng)然，我最大的夢想是表觀遺傳時鐘被用于識別和驗證抗衰老干預(yù)手段，造福人類。

鳥瞰整個科研領(lǐng)域，不得不說目前有超過一萬名生物藥物學(xué)研究人員正在研究延緩衰老的各個方面，如果他們中有一個成功了，它將改變世界，對老年人，和各位現(xiàn)場的觀眾，我想說勇敢的堅持下去，激動人心的抗衰老干預(yù)措施正在研發(fā)中。

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