耐藥是導(dǎo)致癌癥復(fù)發(fā)和患者預(yù)后不良的主要原因之一。 表觀遺傳調(diào)控是一種獨(dú)立于核苷酸序列變化的基因表達(dá)的可遺傳改變。DNA甲基化、組蛋白修飾和非編碼RNA（ncRNAs）調(diào)控是常見(jiàn)的表觀遺傳調(diào)控機(jī)制。諸多證據(jù)表明，表觀遺傳調(diào)控異常會(huì)導(dǎo)致腫瘤耐藥。因此，靶向表觀遺傳調(diào)控因子是逆轉(zhuǎn)腫瘤耐藥的有效策略。

今天小編想和大家分享的便是表觀遺傳調(diào)控在腫瘤耐藥中發(fā)揮作用的途徑與方法。其次，小編還會(huì)和大家一起探討表觀遺傳修飾的必要因子，組蛋白去甲基化酶家族的功能以及與癌癥耐藥相關(guān)的調(diào)控機(jī)制，并對(duì)表觀遺傳相關(guān)治療策略進(jìn)行簡(jiǎn)單總結(jié)。

一

常見(jiàn)耐藥機(jī)制

腫瘤耐藥是目前癌癥治療面臨的關(guān)鍵問(wèn)題之一，目前已有多種耐藥機(jī)制被發(fā)現(xiàn)，包括ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白過(guò)表達(dá)、腫瘤干細(xì)胞（cancer stem cells，CSCs）富集、上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化(epithelial-mesenchymal transition，EMT)、自噬、凋亡、基因突變和表觀遺傳調(diào)控等（圖1）。今天小編想和大家主要分享的便是表觀遺傳調(diào)控的耐藥機(jī)制。

圖1. 常見(jiàn)耐藥機(jī)制

二

表觀遺傳調(diào)控的腫瘤耐藥機(jī)制

表觀遺傳修飾是指基因表達(dá)在不改變DNA序列的情況下發(fā)生的可遺傳變化，ncRNAs、DNA甲基化和組蛋白修飾(包括組蛋白乙?；图谆?在腫瘤耐藥中的表觀遺傳調(diào)控中發(fā)揮重要作用（圖2）。DNA甲基化由DNA甲基轉(zhuǎn)移酶和DNA去甲基酶維持，組蛋白乙?；山M蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶和組蛋白去乙酰酶調(diào)節(jié)，組蛋白甲基化由組蛋白去甲基酶和組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶維持。

圖2. 表觀遺傳調(diào)控的腫瘤耐藥機(jī)制

DNA和組蛋白修飾不僅影響轉(zhuǎn)錄因子的功能，還與染色質(zhì)重塑和非編碼RNA等其他表觀遺傳修飾密切相關(guān)，共同調(diào)節(jié)腫瘤過(guò)程。通常，DNA甲基化影響基因表達(dá)、轉(zhuǎn)錄和活性。在DNA甲基轉(zhuǎn)移酶的作用下，基因啟動(dòng)子高甲基化，進(jìn)而導(dǎo)致轉(zhuǎn)錄抑制以及基因表達(dá)的降低。

此外，組蛋白修飾（乙?；⒘姿峄?、甲基化、ADP核糖化）是一種重要的表觀遺傳模式。目前大多數(shù)研究集中在乙?；?、甲基化和磷酸化上。大量研究表明，組蛋白尾部的翻譯后修飾對(duì)癌癥的發(fā)生和發(fā)展至關(guān)重要，包括組蛋白去甲基酶、組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶、組蛋白去乙酰酶、組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶(HATs)和ADP核糖基轉(zhuǎn)移酶。在多種癌癥中，組蛋白乙?；c基因轉(zhuǎn)錄密切相關(guān)，組蛋白乙?；母淖兣c癌癥表型密切相關(guān)，其調(diào)節(jié)異常通常導(dǎo)致癌基因的激活或抑癌基因的失活，以及許多信號(hào)通路的功能障礙，進(jìn)而導(dǎo)致腫瘤耐藥。因此，靶向表觀遺傳修飾是克服腫瘤耐藥的潛在策略之一。

三

不同表觀遺傳修飾在腫瘤耐藥中的作用

圖3. 不同表觀遺傳修飾在腫瘤耐藥中的作用

1.DNA甲基化與耐藥：

在DNA甲基化轉(zhuǎn)移酶的作用下，基因組CpG二核苷酸的胞嘧啶5'碳位共價(jià)鍵結(jié)合一個(gè)甲基基團(tuán)。研究表明，DNA甲基化導(dǎo)致的抑癌基因抑制，是多種癌癥的基本發(fā)病機(jī)制，比如腫瘤抑制基因RB1和DNA修復(fù)基因BRCA1等。DNA甲基轉(zhuǎn)移酶家族有五個(gè)成員，分別是DNMT1、DNMT2、DNMT3A、DNMT3B和DNMT3L。

DNA甲基化由DNA甲基轉(zhuǎn)移酶和DNA去甲基化酶協(xié)同調(diào)控Notch和Wnt/β-catenin信號(hào)通路影響細(xì)胞凋亡、干性、EMT和細(xì)胞增殖，進(jìn)而導(dǎo)致耐藥（圖3）。除DNA甲基轉(zhuǎn)移酶，DNA去甲基化酶也在耐藥性中發(fā)揮重要作用(圖3)。DNA去甲基酶家族TETs與DNMTs協(xié)同工作以維持DNA甲基化的平衡。

DNA甲基化除通過(guò)影響基因表達(dá)調(diào)控腫瘤發(fā)展外，還可以與組蛋白修飾、核小體定位等表觀遺傳修飾相互作用，協(xié)同調(diào)控染色質(zhì)形成。到目前為止，已經(jīng)開(kāi)發(fā)許多靶向DNA甲基化的小分子抑制劑。其中，azacytidine等多款DNMT抑制劑已經(jīng)進(jìn)入臨床試驗(yàn)。

2.ncRNAs與耐藥：

ncRNAs是基因表達(dá)的關(guān)鍵調(diào)控因子之一，主要由4個(gè)小核苷酸（miRNAs，piRNAs，tsRNAs，snoRNAs）和2個(gè)大核苷酸（circRNAs，lncRNAs）組成，在癌癥進(jìn)展或腫瘤耐藥中發(fā)揮雙重作用。miRNAs可以與靶mRNAs的3’端互補(bǔ)序列結(jié)合，導(dǎo)致mRNAs靶點(diǎn)的翻譯抑制或降解，具有促進(jìn)或抑制腫瘤進(jìn)展的雙重作用；lncRNAs是一種具有共價(jià)封閉環(huán)狀結(jié)構(gòu)的單鏈RNA，同樣具有作為致癌因子或腫瘤抑制因子雙重作用；circRNAs能夠直接與蛋白質(zhì)結(jié)合并與miRNAs相互作用以調(diào)節(jié)癌癥發(fā)生發(fā)展。此外，lncRNAs能夠與蛋白質(zhì)或DNA結(jié)合進(jìn)而發(fā)揮促癌或抑癌作用。例如，MEG3可以上調(diào)p53，并促進(jìn)p53與GDF15啟動(dòng)子的結(jié)合，從而抑制腫瘤的生長(zhǎng)；相反，癌基因lncRNA HOX轉(zhuǎn)錄反義RNA過(guò)表達(dá)可增加多種腫瘤的轉(zhuǎn)移和侵襲能力。

3.組蛋白修飾與耐藥：

組蛋白修飾主要包括組蛋白甲基化和乙?；＝M蛋白甲基化和乙?；謩e通過(guò)組蛋白去甲基酶和甲基轉(zhuǎn)移酶、組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶和組蛋白去乙酰酶來(lái)保持基因表達(dá)的平衡，在抗癌方面起著雙刃劍的作用。乙?；话惆l(fā)生在組蛋白尾部的賴氨酸殘基上，主要由兩種功能相反的酶: 組蛋白乙?；福℉ATs）和組蛋白去乙?；?HDACs)調(diào)節(jié)，從而影響細(xì)胞內(nèi)pH值和影響基因轉(zhuǎn)錄活性和染色質(zhì)結(jié)構(gòu)來(lái)動(dòng)態(tài)調(diào)節(jié)癌癥進(jìn)展。除已經(jīng)被FDA批準(zhǔn)用于臨床治療的四種HDAC抑制劑外，HDAC抑制劑與mTOR抑制劑、免疫檢查點(diǎn)抑制劑的聯(lián)合治療也已成為臨床和臨床前研究的重要組成部分。

組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶(HMTs)又被稱為蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶(PMTs)，可分為組蛋白賴氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶(HKMTs或PKMTs)和組蛋白精氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶(HRMTs或PRMTs)。組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶與耐藥密切相關(guān)(圖3)。比如，EZH2的高表達(dá)可激活細(xì)胞生存通路，導(dǎo)致卵巢癌對(duì)順鉑的耐藥。截至目前，針對(duì)組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶的抑制劑主要以EZH2為靶點(diǎn)，I/II期臨床試驗(yàn)也在多種癌癥中有序進(jìn)行。

組蛋白去甲基化酶(HDMTs)是一個(gè)可逆的動(dòng)態(tài)調(diào)控過(guò)程，組蛋白甲基化異常可直接或間接影響生理病理過(guò)程。組蛋白去甲基酶可以通過(guò)調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄、促進(jìn)自噬、減少細(xì)胞凋亡、影響細(xì)胞代謝過(guò)程、促進(jìn)上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化等過(guò)程導(dǎo)致耐藥。相反，通過(guò)抑制劑或siRNA靶向組蛋白去甲基酶可以逆轉(zhuǎn)耐藥性(圖4)。因此，小編接下來(lái)想和大家分享的便是組蛋白去甲基酶抑制劑在臨床試驗(yàn)中的分類及作用，并對(duì)組蛋白去甲基酶在腫瘤耐藥中的作用和靶向組蛋白去甲基酶逆轉(zhuǎn)耐藥的有效策略進(jìn)行詳細(xì)介紹。

圖4. 組蛋白去甲基酶調(diào)節(jié)腫瘤耐藥

四

組蛋白去甲基酶的分類與功能

組蛋白去甲基酶包括組蛋白賴氨酸去甲基酶和組蛋白精氨酸去甲基酶，已有大量關(guān)于組蛋白賴氨酸去甲基酶的報(bào)道，而對(duì)組蛋白精氨酸去甲基酶的報(bào)道相對(duì)較少。組蛋白去甲基酶主要有三個(gè)家族:賴氨酸特異去甲基酶(LSD)家族、Jumonji C(JmjC)-domain-containing去甲基酶(JMJD)家族和組蛋白精氨酸去甲基酶，其去甲基位點(diǎn)如圖5所示。不同的去甲基酶可以使組蛋白的不同甲基化位點(diǎn)脫甲基。

圖5. 組蛋白去甲基酶的分類及其去甲基位點(diǎn)

1. LSD家族結(jié)構(gòu)域與催化機(jī)理

LSD家族由LSD1和LSD2組成。LSD1又名KDM1A、BHC110和AOF2，由三個(gè)主要結(jié)構(gòu)域組成:(1)位于n端，負(fù)責(zé)與其他蛋白質(zhì)相互作用的SWIRM結(jié)構(gòu)域，(2)由兩個(gè)反向平行的α螺旋組成，保證LSD1去甲基化正常功能的Tower結(jié)構(gòu)域，(3)位于LSD1 C端的AOL域，AOL域被Tower結(jié)構(gòu)域分為兩個(gè)區(qū)域，一個(gè)用于底物結(jié)合和識(shí)別，另一個(gè)被定義為非共價(jià)黃素腺嘌呤二核苷酸(FAD)的結(jié)合位點(diǎn)(圖6A)。LSD1與不同的輔因子或底物結(jié)合可以產(chǎn)生不同的功能，與CoREST、 CtBP、NuRD相互作用，可以使H3K4me1/me2脫甲基，從而增強(qiáng)DNMTs的表達(dá)和DNA的再甲基化進(jìn)而抑制基因轉(zhuǎn)錄；然而，在雌激素或雄激素存在時(shí)，LSD1可使H3K9脫甲基并激活基因表達(dá)。

LSD2，也被稱為KDM1B和AOF1，是另一種FAD依賴的氨氧化酶(圖6A)。與LSD1不同， LSD2含有N端鋅指結(jié)構(gòu)域，對(duì)維持去甲基化活性異常重要。LSD2是一種H3K4me1/me2去甲基化酶，可以通過(guò)H3K4me1/2去甲基化抑制p53或TFPI-2等基因表達(dá)，進(jìn)而影響癌癥進(jìn)展。

每?jī)蓚€(gè)組蛋白H2A、H2B、H3、H4分子組成一個(gè)核心蛋白八聚體，約146 bp的DNA結(jié)合在八聚體周圍形成核小體，去甲基酶通過(guò)去除組蛋白上的甲基發(fā)揮作用(圖6B)。

圖6. LSD家族的結(jié)構(gòu)域及催化機(jī)理

2. 含有JmjC結(jié)構(gòu)域的蛋白質(zhì)家族

JMJD由6個(gè)家族的21個(gè)含有 JmjC 結(jié)構(gòu)域的蛋白組成，對(duì)組蛋白賴氨酸和精氨酸進(jìn)行脫甲基，包括FBXL (KDM2)、JMJD1 (KDM3)家族、JMJD2 (KDM4)家族、JARID1 (KDM5)家族、KDM7家族。

FBXL (KDM2)家族由KDM2A和KDM2B組成，KDM2A高表達(dá)受多種因素影響，包括microRNA、炎癥和缺氧。KDM2B具有特定的H3K4me3去甲基酶活性，能夠抑制核糖體RNA并負(fù)向調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖(圖5)。

JMJD1 (KDM3)家族：JMJD1家族中有三個(gè)蛋白，分別是KDM3A、KDM3B和KDM3C，它們都能導(dǎo)致H3K9me1/me2去甲基化(圖5)。KDM3A能以去甲基化依賴的方式上調(diào)DCLK1和CDK6，維持胰腺癌的發(fā)生和發(fā)展。

JMJD2 (KDM4)家族：JMJD2家族由六種蛋白(KDM4A-F)組成，都具有導(dǎo)致H3K9me2/me3和H3K36me2/me3去甲基化的能力，有助于乳腺癌等癌癥的形成(圖5)。研究表明，KDM4蛋白的過(guò)表達(dá)可以改變轉(zhuǎn)錄和染色質(zhì)重塑，從而誘導(dǎo)細(xì)胞增殖，而敲除KDM4后去甲基酶可以通過(guò)增加起始位點(diǎn)H3K9me3的積累來(lái)下調(diào)Taf1b和Nom1基因的表達(dá)，從而下調(diào)造血干細(xì)胞的維持。

JARID1 (KDM5)家族：由KDM5A、KDM5B、KDM5C和KDM5D這4個(gè)去甲基化蛋白組成。KDM5A的結(jié)構(gòu)包含3個(gè)PHD結(jié)構(gòu)域，其中 PHD1結(jié)構(gòu)域可以優(yōu)先識(shí)別未甲基化的H3K4組蛋白尾部并刺激其活性(圖5)。值得注意的是，KDM5B在乳腺癌和前列腺癌中表達(dá)上調(diào)，敲除KDM5B可激活A(yù)MPK信號(hào)通路，逆轉(zhuǎn)上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)，誘導(dǎo)脂質(zhì)重編程，抑制細(xì)胞增殖和遷移，而其過(guò)表達(dá)可增強(qiáng)PI3K/AKT信號(hào)通路。

UTX/JMJD3 (KDM6)家族：KDM6A和KDM6B可以使H3K27me2/ me3221脫甲基，而KDM6C沒(méi)有酶活性。此外，KDM6B在維持干細(xì)胞功能方面發(fā)揮重要作用，可通過(guò)調(diào)節(jié)Pax6等影響胚胎干細(xì)胞(ESC)的分化。膀胱癌中KDM6C還可以影響p53和FGFR3的表達(dá)。

KDM7家族：KDM7A和KDM7B可以參與H3K27me1/2、H3K9me1/2和H4K20me1的去甲基化，促進(jìn)癌癥進(jìn)展(圖5)，而PHF2則被認(rèn)為可以抑制腫瘤生長(zhǎng)。

3. 組蛋白精氨酸去甲基化

組蛋白精氨酸甲基化是一個(gè)可逆過(guò)程，但截至目前只有少數(shù)組蛋白精氨酸去甲基化酶被報(bào)道，包括PAD4、JMJD1B、JMJD6等。

五

組蛋白去甲基酶抑制劑

組蛋白去甲基化酶在腫瘤發(fā)生發(fā)揮關(guān)鍵作用，多款組蛋白去甲基化酶抑制劑的開(kāi)發(fā)已成為癌癥治療的研究熱點(diǎn)，已有多款抑制劑被批準(zhǔn)用于臨床試驗(yàn)，以進(jìn)一步評(píng)估其在患者中的療效和安全性(圖7)。其中，LSD1無(wú)疑是明星中的明星，已經(jīng)在肺癌、白血病等多種癌癥或疾病中開(kāi)啟了廣泛的臨床試驗(yàn)。與LSD1抑制劑相比，靶向其他去甲基酶的抑制劑較少進(jìn)入臨床試驗(yàn)。

圖7. 代表性組蛋白去甲基酶抑制劑及其臨床試驗(yàn)

六

組蛋白去甲基化酶與癌癥耐藥

表觀遺傳變化，特別是組蛋白甲基化和去甲基化，在耐藥中發(fā)揮重要作用。組蛋白去甲基酶與耐藥密切相關(guān)，靶向不同腫瘤的去甲基酶是克服耐藥的潛在策略之一(圖3)。小編進(jìn)一步想和大家分享的便是不同組蛋白去甲基酶對(duì)耐藥的作用和影響。

1.LSD家族與耐藥：

LSD1是一種重要的組蛋白去甲基化酶，可以通過(guò)改變H3K4和H3K9的甲基化水平來(lái)調(diào)節(jié)各種癌細(xì)胞的耐藥。LSD1可通過(guò)激活NF-kB和Wnt/β-catenin信號(hào)通路維持干細(xì)胞功能，促進(jìn)EMT或者與長(zhǎng)鏈非編碼RNA相互作用招募LSD1，通過(guò)去甲基化修飾導(dǎo)致化療或索拉非尼等藥物耐藥(圖8)。與LSD1相似，LSD2同樣可以增強(qiáng)干細(xì)胞特性，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，調(diào)節(jié)其他酶的表達(dá)進(jìn)而導(dǎo)致耐藥。

圖8. 賴氨酸特異性去甲基化酶(LSD)家族與耐藥

2.含JmjC結(jié)構(gòu)域蛋白家族與耐藥：

KDM2家族由KDM2A和KDM2B組成。KDM2A可以通過(guò)上調(diào)干細(xì)胞干性標(biāo)志物Sox2和Oct4的表達(dá)來(lái)促進(jìn)細(xì)胞干性。在肝癌中抑制KDM2A可減少其下游SOX2、NANOG和OCT4表達(dá)，從而減少腫瘤干細(xì)胞的形成，降低對(duì)索拉非尼的耐藥。KDM2B可以通過(guò)增加干細(xì)胞和凋亡同時(shí)增強(qiáng)耐藥性，在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中靶向KDM2B會(huì)損害干細(xì)胞的分化能力或者高表達(dá)壞死因子相關(guān)凋亡誘導(dǎo)配體(TRAIL)，并降低腫瘤生長(zhǎng)和血管生成。此外，KDM3A能夠降低p53的表達(dá)，KDM3C可以通過(guò)ERK/MAPK信號(hào)通路抑制EMT。

截止目前，有關(guān)KDM3B和KDM3C的研究相對(duì)較少，但這些KDM同源物在促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)和耐藥方面中的作用不可小覷。KDM3A和KDM3B對(duì) H3K9去甲基的功能是維持胚胎干細(xì)胞功能所必需的。KDM3B能使H4R3me2或者H3K9me2脫甲基，從而影響造血干細(xì)胞的發(fā)育和功能。已有報(bào)道表明，JMJD1C在紫杉醇耐藥食管鱗狀細(xì)胞癌中表達(dá)顯著增加。敲除JMJD1C降低細(xì)胞轉(zhuǎn)移能力，增加細(xì)胞凋亡能力，從而降低對(duì)紫杉醇、吉西他濱和卡鉑等藥物的耐藥性。JMJD1C可能通過(guò)調(diào)節(jié)miR-200家族和miR-290/295家族來(lái)抑制ERK/MAPK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和EMT過(guò)程的激活，正是ESC自我更新所需要的(圖9)。

圖9. KDM2、KDM3家族對(duì)耐藥的影響

3.KDM4家族與耐藥：

除JMJD2E和JMJD2F外，KDM4家族的另外4個(gè)成員在多種癌癥中過(guò)表達(dá)，并與耐藥進(jìn)展密切相關(guān)。KDM4A可以控制乳腺癌干細(xì)胞(BCSCs)的增殖和自我更新，進(jìn)而導(dǎo)致治療耐藥。此外，胃癌細(xì)胞對(duì)抗癌藥物的敏感性可以通過(guò)JMJD2A與其底物CCDC8的相互作用調(diào)控。在去勢(shì)耐藥前列腺癌(CRPC)中，KDM4A-AS1的表達(dá)增加，調(diào)節(jié)USP14-AR的穩(wěn)定性，防止AR降解，導(dǎo)致細(xì)胞對(duì)enzalutamide耐藥。小分子抑制劑NSC636819和JIB-04通過(guò)影響CCDC8表達(dá)和凋亡抑制KDM4A活性，增加細(xì)胞敏感性(圖10)。

此外，在缺氧條件下，KDM4B分別通過(guò)激活Wnt/β-catenin通路或與C-Myc相互作用，增加C-Myc轉(zhuǎn)錄，誘導(dǎo)自噬和增加細(xì)胞代謝水平，可能是治療CRPC的潛在策略(圖10)。

KDM4C的高表達(dá)與耐藥密切相關(guān)。KDM4C能夠通過(guò)影響細(xì)胞周期和CDC6的轉(zhuǎn)錄促進(jìn)癌癥的進(jìn)展，KDM4D可以通過(guò)Wnt/β-catenin和Notch信號(hào)通路增加CSC的性質(zhì)(圖10)。

圖10. KDM4家族與耐藥

4.KDM5家族與耐藥：

KDM5家族與耐藥性密切相關(guān)。KDM5A在各種癌癥中高度表達(dá)，可通過(guò)激活I(lǐng)GF1R和ErbB信號(hào)通路，進(jìn)而促進(jìn)PI3K/AKT/mTOR通路，并聯(lián)合抑制KDM5D誘導(dǎo)EMT，從而導(dǎo)致紫杉醇等藥物耐藥 (圖11)。

KDM5B可通過(guò)激活c-Met信號(hào)通路促進(jìn)干細(xì)胞表型、被microRNA-29c-3p(一種腫瘤抑制因子)調(diào)控等方式導(dǎo)致多種藥物耐藥。KDM5B可誘導(dǎo)CD34轉(zhuǎn)化為CD34+，降低小鼠黑素瘤細(xì)胞對(duì)BRAF抑制劑的敏感性。此外，KDM5B與Ki67（細(xì)胞增殖基因）共表達(dá)，與犬組織細(xì)胞增殖能力呈正相關(guān)(圖11)。

KDM5C高表達(dá)既可以通過(guò)抑制PTEN促進(jìn)CRPC或鼻咽癌增殖，又可以通過(guò)抑制p53及其下游p21和p27的表達(dá)促進(jìn)細(xì)胞增殖和遷移(圖11)。有趣的是，KDM5C過(guò)表達(dá)可以通過(guò)對(duì)ABCC1的去甲基化降低ABCC1表達(dá)，從而抑制結(jié)直腸癌細(xì)胞對(duì)奧沙利鉑和伊立替康等藥物的耐藥性(圖11)。此外，KDM5C的下調(diào)可促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)和ccRCC對(duì)鐵鐵死亡的抵抗。

與KDM5家族的其他成員相反，KDM5D表達(dá)的降低有利于癌細(xì)胞的耐藥，比如低表達(dá)KDM5D可以通過(guò)誘導(dǎo)EMT和對(duì)CUL4A啟動(dòng)子上的H3K4去甲基化來(lái)促進(jìn)胃癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移，或者導(dǎo)致對(duì)多西他賽等藥物耐藥(圖11)。

總之，KDM5家族在耐藥中發(fā)揮至關(guān)重要的作用，靶向KDM5家族是提高療效的重要途徑。

5.KDM6家族與耐藥：

KDM6A和KDM6B分別通過(guò)促進(jìn)細(xì)胞干性和調(diào)節(jié)細(xì)胞周期來(lái)增強(qiáng)耐藥性。

KDM6A表達(dá)下調(diào)可能會(huì)降低ENT1水平，導(dǎo)致阿糖胞苷敏感性降低。此外，H3K27me3低水平與結(jié)直腸癌細(xì)胞干性和奧沙利鉑耐藥密切相關(guān)。PCGF1可增加KDM6A的表達(dá)，進(jìn)一步降低H3K27me3水平，激活干細(xì)胞標(biāo)記物的轉(zhuǎn)錄，促進(jìn)干細(xì)胞增殖。

KDM6B在多種癌癥中高表達(dá)，有利于腫瘤的發(fā)展和耐藥。KDM6B可促進(jìn)C-Myc及其靶基因CyclinD1的表達(dá)，從而促進(jìn)前列腺癌細(xì)胞增殖和腫瘤生長(zhǎng)。有趣的是，KDM6B在成神經(jīng)細(xì)胞瘤中過(guò)表達(dá)，并可激活CDK4/6-pRB-E2F通路，該通路通過(guò)H3K27去甲基化與帕博西布耐藥密切相關(guān)(圖11)。這些數(shù)據(jù)表明抑制KDM6B可能成為克服耐藥的有效治療策略。

6.KDM7家族與耐藥：

截至目前，KDM7家族在耐藥中的研究相對(duì)較少。KDM7A可通過(guò)H3K27me2去甲基化上調(diào)AR轉(zhuǎn)錄活性，其抑制劑TC-E 5002可顯著降低順鉑耐藥膀胱癌細(xì)胞系的細(xì)胞活力。PHF8，也被稱為KDM7B，可以通過(guò)去甲基化修飾或者與HER2相互作用，增強(qiáng)FOXA2或IL6的表達(dá)，促進(jìn)曲妥珠單抗等抗HER2藥物的耐藥(圖11)。

圖11. KDM5-7家族與耐藥

7.組蛋白精氨酸去甲基酶與耐藥

組蛋白精氨酸去甲基酶PAD4能將精氨酸轉(zhuǎn)化為瓜氨酸，其不僅能通過(guò)調(diào)節(jié)EMT和凋亡抑制耐藥的產(chǎn)生，還能在肝細(xì)胞癌中促進(jìn)自噬，導(dǎo)致化療耐藥 (圖12)。以上研究表明，雖然PAD4對(duì)不同癌癥的耐藥有不同影響，靶向PAD4仍然是降低耐藥的潛在策略之一。

圖12. 組蛋白精氨酸去甲基酶PAD4的腫瘤耐藥雙刃劍

七

通過(guò)靶向組蛋白去甲基酶克服腫瘤耐藥

通過(guò)組蛋白去甲基酶抑制劑或其他靶向組蛋白去甲基化的分子可以有效控制耐藥，現(xiàn)有多項(xiàng)研究通過(guò)組蛋白去甲基化酶抑制劑和siRNA，靶向LSD1或者KDM家族克服耐藥性（表格）。當(dāng)單獨(dú)使用或與其他藥物聯(lián)合使用時(shí)，組蛋白去甲基酶抑制劑通?？梢栽黾踊煹寞熜??？紤]到一些表觀遺傳調(diào)控因子之間通過(guò)相互作用共同調(diào)控腫瘤的發(fā)展，兩種或兩種以上不同靶點(diǎn)抑制劑的聯(lián)合使用可能在逆轉(zhuǎn)耐藥上發(fā)揮更強(qiáng)功效。因此，開(kāi)發(fā)多靶點(diǎn)抑制劑、蛋白水解靶向嵌合(PROTAC)分子、變構(gòu)抑制劑以及那些調(diào)節(jié)非酶功能的抑制劑也可能為逆轉(zhuǎn)腫瘤耐藥提供新的策略。

表格1 通過(guò)組蛋白去甲基化酶抑制劑和siRNA克服腫瘤耐藥

今天的分享就是這些啦，最后讓我們簡(jiǎn)單的回顧下表觀遺傳調(diào)控與腫瘤耐藥的關(guān)系吧。ncRNAs、DNA甲基化和組蛋白修飾(包括組蛋白乙酰化和甲基化)等表觀遺傳修飾與腫瘤耐藥密切相關(guān)。其中，組蛋白去甲基化酶家族與腫瘤進(jìn)展和癌癥耐藥相關(guān)，為個(gè)性化癌癥治療提供分子基礎(chǔ)，靶向組蛋白去甲基化酶抑制劑等表觀遺傳學(xué)修飾在克服腫瘤耐藥方面具有廣闊的前景。

最后的最后，小編還要偷偷告訴大家，很多表觀調(diào)控因子都是通過(guò)直接或間接調(diào)控腫瘤干性導(dǎo)致細(xì)胞耐藥的，感興趣的同學(xué)不妨以此為方向，耐心鉆研一下哦！

參考文獻(xiàn)：

Wang N, Ma T, Yu B. Targeting epigenetic regulators to overcome drug resistance in cancers. Signal Transduct Target Ther. 2023 Feb 17;8(1):69. doi: 10.1038/s41392-023-01341-7. PMID: 36797239; PMCID: PMC9935618