引言

基因表達和轉錄對多種細胞過程至關重要，不僅受DNA序列和轉錄因子的控制，還受表觀遺傳調控。這種表觀遺傳調控依賴于染色質的狀態(tài)，染色質可以通過多種方式進行修飾，包括DNA甲基化、核小體重構組蛋白變體以及組蛋白的翻譯后修飾(PTMs)。直接參與組蛋白PTMs的蛋白可分為三類:產(chǎn)生這些修飾的酶(作詞者)、識別修飾的蛋白(讀詞者)和去除修飾的酶(擦除器)。組蛋白的PTMs包括但不限于甲基化、乙?；⒘姿峄?、蘇?；⒎核鼗吞腔?。由于表觀遺傳調控在細胞分化、增殖、發(fā)育、維持細胞同一性等重要細胞過程中發(fā)揮著至關重要的作用，表觀遺傳修飾酶越來越被認為是潛在的治療靶點。因此，在生物醫(yī)學界發(fā)現(xiàn)和開發(fā)這些酶的選擇性小分子抑制劑的興趣越來越大。許多研究已經(jīng)表明，這些抑制劑是研究目標酶的生物學功能和疾病關聯(lián)以及評估的有價值的化學工具這些酶作為治療靶點的潛力。

組蛋白甲基化是目前研究最多的組蛋白PTMs之一。它在2004年被首次發(fā)現(xiàn),在很大程度上被認為是一個永久性的轉變,直到2004年5月, 第一組蛋白去甲基酶被發(fā)現(xiàn)。

目前, 組蛋白和非組蛋白的蛋白質甲基化和脫甲基作用是一個動態(tài)的過程,在調節(jié)基因表達和轉錄過程中，起著關鍵作用。反過來,是與各種癌癥和許多其他疾病。因此，選擇性小分子抑制劑的發(fā)現(xiàn)是負責甲基化和去甲基化酶已成為一個非?；钴S和快速增長的研究領域。

圖1總結了組蛋白H3和H4尾部及相關酶的已知甲基化和去甲基化位點。在這篇綜述中，我們主要關注負責組蛋白和非組蛋白甲基化和去甲基化酶，即(1)蛋白甲基轉移酶(PMTs，即甲基寫作者)和(2)組蛋白去甲基化酶(KDMs，也稱為甲基擦除器)。

我們全面介紹了過去的重要發(fā)現(xiàn)，以及目前在發(fā)現(xiàn)這些甲基寫和擦除劑的小分子和肽基抑制劑方面的進展，重點介紹了小分子抑制劑。我們還討論了這些酶抑制劑的未來發(fā)展方向。我們的目的是全面覆蓋在主要文獻報道的抑制劑。然而，包括專利文獻中報道的抑制劑超出了本綜述的范圍。

圖1 已知組蛋白H3和H4尾部的甲基化和去甲基化位點，以及相應的蛋白甲基轉移酶和組蛋白去甲基化酶

蛋白甲基轉移酶類

由PMTs催化的組蛋白甲基化是研究最重要和最深入的PTMs之一，因為它參與了多種生物過程，包括異染色質的形成和維持、轉錄調控、DNA修復、x染色體失活和RNA成熟。 PMTs也被證明可以靶向許多非組蛋白。PMTs催化甲基從輔因子S-5 -腺苷- l-蛋氨酸(SAM)轉移到組蛋白和非組蛋白底物的賴氨酸或精氨酸殘基(圖2A)。

根據(jù)它們修飾的殘基類型，它們被分為兩類:蛋白賴氨酸甲基轉移酶(PKMTs)和蛋白精氨酸甲基轉移酶(PRMTs)。賴氨酸殘基可以被PKMTs單、二、三甲基化，精氨酸胍基只能被PRMTs單、二甲基化(圖2B)。精氨酸單甲基化(MMA)后，端部胍基氮發(fā)生二甲基化(22 Dimethylation of terminal guanidino nitrogens, MMA)，可以發(fā)生在同一氮上，導致不對稱的精氨酸二甲基化(aDMA)，也可以發(fā)生在兩個不同的胍基氮上，得到對稱的精氨酸二甲基化(sDMA)(圖2B)。賴氨酸或精氨酸殘基的甲基化不會改變這些殘基的電荷，但會改變蛋白質的體積和疏水性，從而影響甲基賴氨酸/精氨酸閱讀器通過蛋白質相互作用識別甲基化蛋白。每個賴氨酸或精氨酸甲基化標記建立一個特定的信號，這是由讀者蛋白識別。

PKMTs和PRMTs通過底物結合槽與底物蛋白賴氨酸或精氨酸殘基結合，SAM通過輔因子結合位點結合。這兩個結合位點通過一個狹窄的疏水通道連接，該通道使底物和輔因子靠近，允許甲基從輔因子SAM通過SN2過渡態(tài)轉移到賴氨酸或精氨酸殘基。這一過程導致目標殘基的甲基化，并釋放產(chǎn)生的輔因子產(chǎn)物，S-5 -腺苷- l- l-同型半胱氨酸(SAH)。這個過程可以依次進行，以達到賴氨酸或精氨酸甲基化的更高狀態(tài)(圖2B)。

圖2。(A)蛋白甲基轉移酶對組蛋白尾部和非組蛋白賴氨酸(K)和精氨酸(R)殘基的甲基化。(B) K和R殘基的甲基化狀態(tài)。

這篇文章，我們全面介紹了選擇性PMT抑制劑的發(fā)現(xiàn)、表征和應用，以研究目標蛋白的生理功能和疾病影響。我們強調了關鍵進展，并討論了PMT和KDM抑制劑領域的挑戰(zhàn)、未來方向和機遇。

在過去的15年里，我們見證了這些新興研究領域的驚人增長和進步，其中DOT1L、EZH2、PRMT5和LSD1抑制劑進入臨床化學綜述，DOI: 10.1021/ac .chemrev。6 b00801化學。Rev. 2018, 118,989 1068 1045 2012年2016年白血病、淋巴瘤和小細胞肺癌等疾病的臨床試驗。

我們期待在非?；钴S的研究領域將繼續(xù)取得驚人的進展和成功。我們希望這一綜述將是一個有用的資源，并激發(fā)新的和原始的發(fā)現(xiàn)。