小細(xì)胞肺癌（SCLC，Small cell lung cancer）大概分為四個(gè)亞型，即ASCL1型, NEUROD1型, POU2F3型和炎癥型，最初，SCLC亞型被認(rèn)為是互相排斥的，但最近有研究表明，SCLC不同亞型之間或許存在腫瘤內(nèi)亞型異質(zhì)性和可塑性。近日，一篇發(fā)表在國際雜志Nature Cell Biology上題為“KDM6A epigenetically regulates subtype plasticity in small cell lung cancer”的研究報(bào)告中，來自哈佛醫(yī)學(xué)院等機(jī)構(gòu)的科學(xué)家們通過研究利用CRISPR/Cas9技術(shù)制造出了一種特殊的小細(xì)胞肺癌小鼠模型，其要么能表達(dá)KDM6A (KDM6A-WT)要么能表現(xiàn)為KDM6A的失活(KDM6A-Mutant)，KDM6A是一種在人類小細(xì)胞肺癌中發(fā)生突變的表觀遺傳修飾子。

研究人員發(fā)現(xiàn)，KDM6A的基因突變與小細(xì)胞肺癌中不同亞型的發(fā)展之間似乎存在著一定的關(guān)聯(lián)，KDM6A基因的缺失或改變似乎在促進(jìn)腫瘤內(nèi)多樣性方面扮演著重要角色。文章中，研究人員識(shí)別出了一種涉及KDM6A的分子機(jī)制，其能直接與神經(jīng)內(nèi)分泌基因相互作用，而且這種相互作用會(huì)導(dǎo)致染色質(zhì)狀態(tài)的維持，從而促進(jìn)這些神經(jīng)內(nèi)分泌基因的激活，從而潛在在與神經(jīng)系統(tǒng)和內(nèi)分泌系統(tǒng)相關(guān)的調(diào)節(jié)過程中扮演著重要角色。

揭示特殊基因KDM6A在人類小細(xì)胞肺癌亞型可塑性的表觀遺傳調(diào)節(jié)中的重要作用。

圖片來源：Nature Cell Biology (2023). DOI:10.1038/s41556-023-01210-z

諸如KDM6A等表觀遺傳驅(qū)動(dòng)子的突變會(huì)導(dǎo)致小細(xì)胞肺癌不同亞型的可塑性產(chǎn)生，而一個(gè)令人驚訝的現(xiàn)象就是，單個(gè)突變就能對(duì)這些亞型產(chǎn)生深遠(yuǎn)的影響。盡管KDM6A并不可能成為一個(gè)直接的藥物靶點(diǎn)，因?yàn)槠淙笔?huì)促進(jìn)腫瘤內(nèi)的異質(zhì)性，但本文研究結(jié)果表明，識(shí)別出表觀遺傳驅(qū)動(dòng)子，而且抑制他們促進(jìn)小細(xì)胞肺癌亞型的可塑性或許會(huì)使其向更同質(zhì)性的分子亞型方向發(fā)展，這或許就能與其它治療性手段相結(jié)合來作為有效的療法，從而選擇性地靶向作用小細(xì)胞肺癌亞型的易感性。

未來的研究將會(huì)重點(diǎn)識(shí)別其它可藥用的表觀遺傳學(xué)驅(qū)動(dòng)因素，這些因素或許會(huì)對(duì)抗KDM6A的功能，或者在受到抑制市阻斷腫瘤內(nèi)的亞型異質(zhì)性發(fā)生。綜上，本文研究中，研究人員識(shí)別出了KDM6A或許能作為一種潛在的表觀遺傳調(diào)節(jié)子，其或許能控制ASCL1到NEUROD1亞型的可塑性，并提供一種自體化的小細(xì)胞肺癌遺傳工程化的小鼠模型來模擬ASCL1和NEUROD1亞型的異質(zhì)性和可塑性，其在人類小細(xì)胞肺癌中占到了35%-40%的比例。（生物谷Bioon.com）

原始出處：

Leslie Duplaquet, Yixiang Li, Matthew A. Booker, et al. KDM6A epigenetically regulates subtype plasticity in small cell lung cancer, Nature Cell Biology (2023). DOI:10.1038/s41556-023-01210-z