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《柳葉刀-呼吸病學(xué)》（The Lancet Respiratory Medicine）今日在線發(fā)表南京醫(yī)科大學(xué)沈洪兵教授團(tuán)隊領(lǐng)銜的關(guān)于肺癌的最新研究，主要研究單位包括北京大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院、中山大學(xué)腫瘤防治中心、復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院、中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院等，沈洪兵教授、李立明教授、賈衛(wèi)華教授、魏慶義教授、吳晨教授、Christopher Amos教授和胡志斌教授為本文的Joint Last Author。本研究是迄今為止最大的中國人群多中心非小細(xì)胞肺癌全基因組關(guān)聯(lián)研究，也是首次使用大規(guī)模前瞻性隊列評價多基因遺傳風(fēng)險評分PRS在肺癌發(fā)病風(fēng)險分層中的應(yīng)用效果。本研究的結(jié)果將為優(yōu)化肺癌篩查策略、推動我國肺癌精準(zhǔn)預(yù)防提供重要參考。柳葉刀官方微信公眾號特別邀請作者團(tuán)隊對論文進(jìn)行深度解析。 論文介紹 肺癌新易感位點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)及其多基因遺傳評分在肺癌風(fēng)險預(yù)測中的應(yīng)用 ——基于中國超大型前瞻性隊列研究 肺癌是全球發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤。據(jù)全球癌癥登記報告數(shù)據(jù)顯示，2018年全球預(yù)計新發(fā)肺癌209萬例，占所有惡性腫瘤的11.6%[1]。在我國，每年新發(fā)肺癌超過70萬例，死亡超過60萬例，是我國負(fù)擔(dān)最重的惡性腫瘤[2]。肺癌的病理類型主要分為鱗癌、腺癌、大細(xì)胞肺癌和小細(xì)胞肺癌，其中前三者的生物學(xué)特性相近，所以常常統(tǒng)稱為非小細(xì)胞肺癌，約占肺癌患者的85%。肺癌的發(fā)生是環(huán)境與遺傳因素共同作用的結(jié)果，盡管環(huán)境危險因素（如吸煙）是肺癌主要的危險因素，遺傳因素在肺癌發(fā)生中同樣扮演重要角色，約12-21%的肺癌可歸因于遺傳因素[3,4]。過去十年間，全基因組關(guān)聯(lián)研究在解析肺癌遺傳易感機(jī)制方面取得了重要進(jìn)展，截止到2018年共發(fā)現(xiàn)了四十五個肺癌發(fā)病相關(guān)的遺傳易感區(qū)域[5]。2017年，國際肺癌聯(lián)盟在歐美人群中開展了包含29,266例肺癌病例和56,450例健康對照的大規(guī)模全基因組關(guān)聯(lián)研究，新發(fā)現(xiàn)了10個肺癌遺傳易感區(qū)域[6]，然而中國人群的肺癌遺傳易感機(jī)制仍有待進(jìn)一步闡明。本文在前期研究[7]的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步擴(kuò)大研究樣本量，開展了迄今為止最大的中國人群多中心非小細(xì)胞肺癌（Non-small cell lung cancer，NSCLC）全基因組關(guān)聯(lián)研究，并整合中-歐人群全基因組數(shù)據(jù)開展跨種族分析（27,120例非小細(xì)胞肺癌病例和27,355例對照）；此外，為了應(yīng)用和評價已知的和新發(fā)現(xiàn)的肺癌遺傳易感位點(diǎn)在肺癌高危人群篩查中的價值，我們構(gòu)建了中國人群肺癌多基因遺傳風(fēng)險評分（Polygenic risk score，PRS），并通過中國慢性病前瞻性研究隊列（China Kadoorie Biobank，CKB）[8]評價了肺癌遺傳風(fēng)險評分指導(dǎo)肺癌風(fēng)險分層的效能，為肺癌PRS進(jìn)一步應(yīng)用于肺癌人群篩查提供證據(jù)支持。本文的主要研究發(fā)現(xiàn)包含以下三個方面： 一、發(fā)現(xiàn)非小細(xì)胞肺癌遺傳易感新區(qū)域 本研究在中國人群中使用 Illumina Infinium? Global Screening Array新分型了10,248例新發(fā)NSCLC病例以及與其年齡、性別頻數(shù)匹配的9,298例健康對照，與中國人群前期非小細(xì)胞肺癌全基因組關(guān)聯(lián)研究數(shù)據(jù)以及TRICL-ILCCO歐美人群肺癌全基因組數(shù)據(jù)整合后，共納入27,120例非小細(xì)胞肺癌病例和27,355例對照。通過對上述數(shù)據(jù)庫進(jìn)行跨種族全基因組Meta分析，本研究在NSCLC、肺腺癌和肺鱗癌三個數(shù)據(jù)集中共鑒定出19個遺傳易感位點(diǎn)，其中包括6個本研究首次發(fā)現(xiàn)的易感位點(diǎn)。在6個新發(fā)現(xiàn)的易感位點(diǎn)中，染色體2q33.1區(qū)域的rs3769821、3q26.2區(qū)域的rs2293607和14q13.1區(qū)域的rs1200399是NSCLC中發(fā)現(xiàn)的易感位點(diǎn)；染色體2p14區(qū)域的rs17038564和9p13.3區(qū)域的rs35201538是在肺腺癌識別出的易感位點(diǎn)；染色體9q33.2區(qū)域的rs4573350是肺鱗癌中發(fā)現(xiàn)的易感位點(diǎn)（表1）。 表1. 本研究發(fā)現(xiàn)的19個遺傳易感位點(diǎn) 在13個已報道的肺癌遺傳易感位點(diǎn)中，染色體8p12和11q23.3區(qū)域此前為歐洲人群肺癌基因組研究所報道，本研究首次發(fā)現(xiàn)這兩個區(qū)域同時也是中國人群NSCLC的易感位點(diǎn)（圖1）。此外，本研究發(fā)現(xiàn)肺腺癌和肺鱗癌的遺傳易感機(jī)制存在明顯差異。在肺腺癌中鑒定出了16個易感區(qū)域，而在肺鱗癌中僅有4個區(qū)域滿足全基因組顯著性標(biāo)準(zhǔn)（P≤5.0×10-08），其中3個區(qū)域是肺腺癌和肺鱗癌共有的。進(jìn)一步對6個新發(fā)現(xiàn)的易感位點(diǎn)進(jìn)行亞組分析，結(jié)果顯示其中5個易感SNPs在肺腺癌和肺鱗癌中的效應(yīng)存在顯著的異質(zhì)性。 圖1.非小細(xì)胞肺癌全基因組關(guān)聯(lián)分析曼哈頓圖 (A 非小細(xì)胞肺癌; B 肺腺癌; C 肺鱗癌) 二、解析易感位點(diǎn)效應(yīng)在中-歐人群之間的共性和異質(zhì)性 本研究進(jìn)一步評價了19個達(dá)到全基因組顯著水平的肺癌易感位點(diǎn)在中-歐人群中的效應(yīng)和頻率（圖2），結(jié)果顯示染色體3q28、5p15.33、6p21.1、15q25.1、19q13.2、8p12和9q33.2等7個區(qū)域遺傳易感位點(diǎn)的頻率/效應(yīng)在人群之間具有高度異質(zhì)性（I2 ≥ 0.75或 P ≤ 1.0×10-4）。例如，染色體15q25.1區(qū)域的rs55781567在中國人群中rs55781567的等位基因頻率（Effect allele frequency，EAF）和效應(yīng)值（OR）分別為0.03和1.13，均低于歐美人群（EAF=0.35，OR=1.29）。此外，3q28區(qū)域的rs11375254頻率相近，但效應(yīng)卻存在高度異質(zhì)性（中國人群OR=1.21，歐美人群OR=1.08）。 圖2. 非小細(xì)胞肺癌易感位點(diǎn)在中-歐人群的效應(yīng)和頻率差異 （A 肺癌；B 肺腺癌；C 肺鱗癌） 三、確證多基因遺傳風(fēng)險評分（PRS）在肺癌發(fā)病風(fēng)險預(yù)測中的重要價值 在系統(tǒng)總結(jié)前期報道過和本研究首次發(fā)現(xiàn)的肺癌遺傳易感位點(diǎn)的基礎(chǔ)上，本研究利用中國人群最大的肺癌全基因組關(guān)聯(lián)研究數(shù)據(jù)庫評價了81個已知肺癌遺傳易感位點(diǎn)在中國人群中的效應(yīng)，通過等位基因頻率、連鎖不平衡及關(guān)聯(lián)分析，最終篩選出19個獨(dú)立易感位點(diǎn)構(gòu)建了中國人群肺癌多基因遺傳風(fēng)險評分PRS-19，并通過來自中國慢性病前瞻性研究CKB隊列中的約9.5萬例具有基因組信息的樣本對PRS-19進(jìn)行了前瞻性評價[8]。本研究納入了95,408例隊列研究對象，中位隨訪時間為10.44年，其中1,316例研究對象在隊列隨訪期間被診斷為肺癌。 研究發(fā)現(xiàn)隨著遺傳評分PRS-19的增加，肺癌發(fā)病風(fēng)險顯著增加，并呈現(xiàn)明顯的劑量-反應(yīng)關(guān)系（P=2.02×10-9）（圖3A）。當(dāng)以5%、5%-95%、和95%定義低、中、高遺傳風(fēng)險人群時，我們發(fā)現(xiàn)三個人群肺癌發(fā)病風(fēng)險存在明顯差異，高風(fēng)險人群肺癌發(fā)病率是低風(fēng)險人群的2.37倍（HR=2.37, 95% CI: 1.64-3.44) （圖3C）。此外，PRS-19與吸煙量存在累積效應(yīng)，遺傳高風(fēng)險的中度吸煙者（吸煙包-年P(guān)Y<30）肺癌發(fā)病風(fēng)險與遺傳中風(fēng)險的重度吸煙者（PY≥30）相近，提示該人群有望從肺癌篩查中獲益（圖3B）。標(biāo)化發(fā)病率結(jié)果顯示，在低、中、高遺傳風(fēng)險人群中，隨著吸煙量的增加，肺癌發(fā)病風(fēng)險均顯著增加，且遺傳低風(fēng)險的重度吸煙者肺癌發(fā)病風(fēng)險（244.7）要明顯高于遺傳高風(fēng)險的非吸煙者（155.3），突出控?zé)熢诜伟╊A(yù)防中的重要意義（圖3D）。 圖3. PRS-19在肺癌人群風(fēng)險分層中的應(yīng)用評價 本研究是迄今為止亞洲最大的肺癌全基因組關(guān)聯(lián)研究，也是首次使用大規(guī)模前瞻性隊列評價了多基因遺傳風(fēng)險評分PRS在肺癌發(fā)病風(fēng)險分層中的應(yīng)用效果。本研究發(fā)現(xiàn)了多個新的肺癌遺傳易感區(qū)域，同時揭示了不同種族間肺癌遺傳易感機(jī)制的異同點(diǎn)，進(jìn)一步拓展了我們對肺癌遺傳易感機(jī)制的理解。此外，本研究通過超大型前瞻性隊列首次確證了PRS在中國人群肺癌風(fēng)險分層中的重要價值，研究結(jié)果將為優(yōu)化肺癌篩查策略，推動我國肺癌精準(zhǔn)預(yù)防提供重要參考。END 參考文獻(xiàn) (上下滑動查看) [1] Bray F, Ferlay J, Soerjomataram I, et al. Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin, 2018. 68(6): p. 394-424. [2] Chen W, Zheng R, Baade PD, et al. Cancer statistics in China, 2015. CA Cancer J Clin, 2016. 66(2): p. 115-32. [3] Dai J, Shen W, Wen W, et al. Estimation of heritability for nine common cancers using data from genome-wide association studies in Chinese population. Int J Cancer, 2017. 140(2): p. 329-336. [4] Sampson JN, Wheeler WA, Yeager M, et al. 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