最近三年，絕對是可手術(shù)非小細胞肺癌（NSCLC）圍術(shù)期免疫治療的“收獲季節(jié)”，關(guān)鍵臨床研究成果相繼揭曉：2021年免疫輔助治療的IMpower010研究率先“撞線”，2022年免疫新輔助治療的CheckMate-816研究雙主要終點“雙喜臨門”，2023年又有兩項采用“夾心餅”免疫治療模式的III期研究宣告成功。

接連不斷的捷報，當(dāng)然會讓人對NSCLC圍術(shù)期免疫治療充滿期待，但或許發(fā)展越是火熱，就越需要一點“冷思考”：比如截至目前，臨床研究還無法明確哪一種治療模式才是改善患者生存、提升臨床治愈率的最優(yōu)解，類似的問題還有單藥與聯(lián)合治療之爭、不同療效終點向總生存期（OS）獲益的轉(zhuǎn)化程度等等。

新生事物發(fā)展就是這樣，及時看清前路才是關(guān)鍵。近期，歐美多國專家就在《自然評論·臨床腫瘤學(xué)》上共同撰文[1]，盤點了截至2023年中NSCLC圍術(shù)期免疫治療取得的進展，以及未來的機遇與挑戰(zhàn)。太長不看？絕對后悔！

論文首頁截圖

NSCLC圍術(shù)期不同免疫治療模式的作用機制

1）免疫輔助治療

可手術(shù)NSCLC在術(shù)后的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移風(fēng)險較高，這主要與患者體內(nèi)仍殘存有肉眼不可見的微轉(zhuǎn)移灶有關(guān)，且由于手術(shù)創(chuàng)傷、應(yīng)激等原因，患者術(shù)后往往會處于短暫的免疫抑制狀態(tài)[2]；因此在術(shù)后盡快使用免疫輔助治療，有望逆轉(zhuǎn)免疫抑制來擒住微轉(zhuǎn)移灶，還有望與臨床實踐中長期使用的輔助化療實現(xiàn)協(xié)同增效。

2）免疫新輔助治療

相較免疫輔助治療，學(xué)界認(rèn)為免疫新輔助治療在理論上有多重優(yōu)勢[2]，即使不談縮瘤降期等外科獲益，在尚未切除原發(fā)腫瘤前，患者體內(nèi)腫瘤新抗原數(shù)量也較多，使用免疫治療就能更好地調(diào)動更廣泛的抗腫瘤免疫應(yīng)答，并有效擴增腫瘤特異性記憶T細胞，且新輔助治療還可較早通過病理檢查預(yù)估療效。

3）“夾心餅”式免疫治療

當(dāng)前取得臨床研究成功的“夾心餅”模式，均為術(shù)前免疫+化療新輔助治療，再配合術(shù)后為期約1年的免疫輔助治療，從而集新輔助和輔助治療的獲益于一身，目前仍在進行中的關(guān)鍵臨床III期研究也多為“夾心餅”式。

不同免疫治療模式的作用機制示意圖

免疫新輔助治療現(xiàn)狀

2018年登上《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》的Checkmate-159（CA209-159）研究，首次證實免疫新輔助治療可有效縮瘤降期，并使45%患者達到主要病理學(xué)緩解（MPR），10%達到病理學(xué)完全緩解（pCR），且初步療效也轉(zhuǎn)化為高達80%的5年生存率。

自此之后，免疫新輔助治療就開始一路狂奔，成果亮眼的臨床I/II期研究層出不窮，不過治療方案逐步從Checkmate-159研究的免疫單藥治療，轉(zhuǎn)變?yōu)镸PR/pCR率更高的免疫聯(lián)合治療，其中免疫+化療聯(lián)合方案的探索進度最快。

如作為最先報告陽性結(jié)果的新輔助治療臨床III期研究，CheckMate-816研究即使用術(shù)前3個周期的納武利尤單抗+含鉑雙藥化療（術(shù)后患者可接受輔助化療/放療/放化療，但不同于免疫“夾心餅”模式），在pCR率（24.0%/2.2%）和中位無事件生存期（EFS，31.6個月 vs. 20.8個月）雙主要終點上均達到陽性結(jié)果。

除免疫+化療方案外，NEOSTAR、NEOpredict-Lung（納武利尤單抗+LAG-3抑制劑Relatlimab）等研究還初步探索了雙免疫方案的可行性；2023年美國臨床腫瘤學(xué)會（ASCO）年會上，免疫+抗血管聯(lián)合新輔助治療方案也正式亮相（EAST ENERGY研究），其MPR/pCR率分別為50%和33%，但副作用問題較為突出[4]。

新輔助階段免疫單藥/聯(lián)合治療的療效數(shù)據(jù)對比

免疫輔助治療現(xiàn)狀

免疫輔助治療已有IMpower010、KEYNOTE-091/PEARLS兩項關(guān)鍵臨床III期研究達到無病生存期（DFS）主要終點，但兩項研究的設(shè)計和療效數(shù)據(jù)有所區(qū)別：IMpower010研究納入患者需完成術(shù)后輔助化療，阿替利珠單抗輔助治療1年的方案可顯著延長II-IIIA期患者中位DFS，以及PD-L1陽性II-IIIA期患者中位OS。

KEYNOTE-091/PEARLS研究的主角則是帕博利珠單抗，且不強制要求患者入組前接受輔助化療（但實際有>85%患者接受化療）；免疫輔助治療在全人群中達到DFS陽性結(jié)果，但卻未能顯著延長PD-L1高表達（TPS≥50%）患者的中位DFS，這一點與IMpower010研究截然相反，也引起了學(xué)界的廣泛關(guān)注和激烈討論。

上述兩項研究的亞組分析還顯示，IIIA期患者可能是從免疫單藥輔助治療中獲益最顯著的人群，但無法更進一步闡明指導(dǎo)用藥的患者特征或生物標(biāo)志物，可能有待正在進行的BR.31、ANVIL等研究給出答案，但稍顯遺憾的是，在設(shè)計上應(yīng)用分子殘留病灶（MRD）的免疫輔助治療研究（MERMAID系列研究）據(jù)稱已提前“被砍”。

正在進行中的免疫輔助治療關(guān)鍵臨床研究

“夾心餅”式免疫治療現(xiàn)狀

主要探索免疫新輔助治療可行性的NADIM、LCMC3等標(biāo)志性臨床早期研究，其實都同時給“夾心餅”式免疫治療的可行性提供了證據(jù)，特別是患者長期生存率相當(dāng)出色，如NADIM研究中IIIA期患者的3年OS率高達81.9%[5]，后續(xù)開展的隨機對照研究NADIM II，也于近期正式發(fā)表了出色的生存獲益數(shù)據(jù)。

而在2023年，AEGEAN、NEOTORCH、KEYNOTE-671三項設(shè)計相似的隨機對照臨床III期研究，相繼公布MPR/pCR和EFS陽性結(jié)果，標(biāo)志著“夾心餅”式免疫治療全面成功，奇點糕此處就不列舉療效數(shù)據(jù)了。不過截至本文發(fā)稿時，“夾心餅”式免疫治療尚未正式獲批應(yīng)用，可能與上述研究OS數(shù)據(jù)均未成熟有關(guān)。

其它正在進行的“夾心餅”式免疫治療關(guān)鍵臨床III期研究中，新輔助階段采用免疫+立體定向放療（SBRT）方案的KEYNOTE-867研究也值得關(guān)注，此前在臨床II期研究中，免疫+SBRT方案治療的MPR/pCR率為53.3%/26.7%[6]。

說了這么多大家耳熟能詳?shù)某晒?，NSCLC圍術(shù)期的免疫治療，前景似乎是一片光明，可是哪有100%順利的事情呢？接下來就該進入機遇與挑戰(zhàn)的篇章啦。

NSCLC圍術(shù)期免疫治療的機遇與挑戰(zhàn)

外科手術(shù)考量

不論是哪種圍術(shù)期免疫治療模式，都不能“喧賓奪主”、取代外科手術(shù)切除，這也是免疫新輔助和輔助治療的差異所在：前者雖然可以縮瘤降期、更好地激活免疫應(yīng)答，但也確實存在治療期間因病情進展或顯著副作用，導(dǎo)致患者失去手術(shù)機會的風(fēng)險，而免疫輔助治療則不會對外科手術(shù)進程產(chǎn)生影響。

從外科視角看免疫新輔助和輔助治療的差異

在關(guān)鍵臨床III期研究中，接受免疫新輔助治療或“夾心餅”式免疫治療的患者，至多有20%無法按計劃完成外科手術(shù)切除，甚至有II期研究報告稱，接受免疫新輔助治療患者的術(shù)后90天內(nèi)死亡率高達9%[7]，這可能與免疫治療激活的免疫和炎癥反應(yīng)過強有關(guān)，外科醫(yī)生必須全盤考慮、權(quán)衡每一例患者的利弊。

此外，現(xiàn)有的免疫新輔助治療研究均未考慮“轉(zhuǎn)化治療”，即將初始判定不可切除的NSCLC轉(zhuǎn)化為可切除的用法，研究入組患者均為初治可切除患者（大多為IB-IIIA期，少數(shù)含IIIB期患者），對減少手術(shù)中肺切除范圍的影響也不明顯，這些問題有待后續(xù)研究給出答案。

臨床實踐適用性問題

就治療依從性而言，免疫新輔助治療一般只需2-4個21天周期，因此大多數(shù)患者能夠接受，但為期1年的免疫輔助治療就不同了，IMpower010和KEYNOTE-091研究的輔助治療完成比例分別只有65%和52%，未來臨床醫(yī)生可能需要基于新輔助治療或生物標(biāo)志物情況，篩選最有可能獲益或最需要免疫輔助治療的患者。

另一大問題則是免疫新輔助/輔助治療，與當(dāng)前臨床常規(guī)診療流程的“兼容性”，例如免疫輔助治療前患者是否必須經(jīng)受輔助化療、具體應(yīng)采用何種含鉑化療方案；免疫新輔助治療前是否需檢測EGFR/ALK等驅(qū)動基因突變等，現(xiàn)有臨床研究的相關(guān)亞組分析普遍樣本量偏小且非預(yù)設(shè)，回答這些問題仍比較困難。

液體活檢和生物標(biāo)志物的應(yīng)用

多項免疫新輔助治療臨床研究都開展過ctDNA檢測相關(guān)分析，普遍顯示新輔助治療后患者ctDNA水平下降乃至完全清除，與更高的MPR/pCR率及患者更好的長期預(yù)后有關(guān)，特別是CheckMate-816研究中，ctDNA完全清除患者有46%達pCR，因此將基于ctDNA的液體活檢與影像學(xué)等手段聯(lián)合使用，有較好的臨床價值。

免疫輔助治療中目前流行的評估標(biāo)準(zhǔn)，則是近年來備受關(guān)注的分子殘留病灶（MRD），檢測指標(biāo)也主要是ctDNA，但IMpower010研究的探索性分析顯示，患者術(shù)后MRD是否陽性，對阿替利珠單抗的治療獲益影響不大，MRD僅應(yīng)作為預(yù)后評價指標(biāo)而非免疫療效預(yù)測指標(biāo)[8]，未來可能需要更精準(zhǔn)動態(tài)的評估手段。

MRD對免疫輔助治療的指導(dǎo)意義

（圖片來源：Critical Reviews in Oncology/Hematology）

驅(qū)動基因陽性患者的治療

針對EGFR、ALK等常見驅(qū)動基因突變，以及罕見驅(qū)動基因變異的TKI類靶向藥已非常成熟，靶向輔助治療已有標(biāo)志性的ADAURA研究結(jié)果公布，新輔助治療臨床研究也接近收獲期，但對存在TP53、STK11等常見共突變，且尚無靶向藥可用的患者，是否應(yīng)行圍術(shù)期免疫治療仍是“知識盲區(qū)”，亟需相關(guān)分析。

輔助治療用藥時長問題

IMpower010和KEYNOTE-091研究均將免疫輔助治療時長定為1年（即17個周期），但并無法驗證1年時長是否為最優(yōu)解。從免疫治療用于晚期NSCLC的經(jīng)驗來看，達到緩解的患者持續(xù)用藥可長期獲益，而在免疫輔助治療階段，可能需要以新輔助治療的病理應(yīng)答情況即是否達到MPR/pCR，或患者基線特征來判斷用藥時長。

臨床研究終點選擇問題

OS無疑是抗癌治療臨床研究的金標(biāo)準(zhǔn)，但在可手術(shù)NSCLC的臨床研究中，得到OS結(jié)果往往需要較長時間的隨訪，且結(jié)果還會受到許多因素的干擾，如晚期NSCLC靶向和免疫治療臨床研究中，后線治療就有極大的影響。

圍術(shù)期免疫治療關(guān)鍵臨床研究中，OS基本都作為次要終點，MPR/pCR和DFS、EFS等“替代終點”普遍是研究主要終點，但仍無權(quán)威證據(jù)提示“替代終點”對OS的預(yù)示意義。此外，免疫治療還可能通過預(yù)防繼發(fā)/第二次惡性腫瘤發(fā)生，改善臨床研究OS數(shù)據(jù)，具體影響幅度則需要更多數(shù)據(jù)和更長久的隨訪。

疾病復(fù)發(fā)后的免疫治療“再挑戰(zhàn)”

晚期NSCLC免疫治療臨床研究數(shù)據(jù)顯示，對疾病復(fù)發(fā)/進展患者嘗試免疫再挑戰(zhàn)有一定獲益[9]，在可手術(shù)NSCLC患者中的可行性則尚無證據(jù)，如現(xiàn)有臨床研究的隨訪較為完善，應(yīng)盡快評估免疫再挑戰(zhàn)對患者預(yù)后的影響，以及最優(yōu)的治療模式、用藥時長等，這也是臨床醫(yī)生和患者高度關(guān)注的問題。

結(jié)語

從上面的一系列問題可以看出，可手術(shù)NSCLC圍術(shù)期免疫治療的“大廈”還遠未建成，天空飄著各種各樣顏色的云，解決這些問題不僅需要更多的臨床研究和數(shù)據(jù)，還需要先進的檢測手段、常態(tài)化多學(xué)科會診和藥物可及性等方面的改進，眾人拾柴火焰高、多方面努力肺癌治愈希望才高嘛。

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