在懷孕早期，子宮內(nèi)會(huì)發(fā)生一些奇怪的事情：來(lái)自發(fā)育中的胎盤(pán)胎兒一側(cè)的細(xì)胞侵入子宮內(nèi)膜，并與母體的免疫系統(tǒng)一起重塑動(dòng)脈。

人類(lèi)的免疫系統(tǒng)通常會(huì)攻擊不熟悉的細(xì)胞，這在理論上會(huì)給發(fā)育中的孕婦帶來(lái)麻煩。但在生長(zhǎng)中胎盤(pán)的母體一側(cè)，動(dòng)脈中含有與胚胎基因匹配的細(xì)胞，這只是形成唯一的臨時(shí)人體器官所需的獨(dú)特合作過(guò)程中的幾個(gè)不尋常事件之一。美國(guó)斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院的Michael Angelo博士說(shuō)，“在人類(lèi)生物學(xué)中，還沒(méi)有其他類(lèi)似的現(xiàn)象?！?/p>

在一項(xiàng)新的研究中，Angelo及其研究團(tuán)隊(duì)對(duì)基因不匹配的母體和胎兒細(xì)胞如何合作重建子宮動(dòng)脈給出了迄今為止最詳細(xì)的描述。相關(guān)研究結(jié)果于2023年7月19日在線(xiàn)發(fā)表在Nature期刊上，論文標(biāo)題為“A spatially resolved timeline of the human maternal–fetal interface”。

這篇論文是一個(gè)更大的研究項(xiàng)目---人類(lèi)生物分子圖譜計(jì)劃（Human Biomolecular Atlas Program）---的一部分，該計(jì)劃正在建立一個(gè)人體所有細(xì)胞的綜合目錄。該項(xiàng)目包括來(lái)自美國(guó)和歐洲數(shù)十家研究機(jī)構(gòu)的科學(xué)家們的研究。

研究胎盤(pán)是如何形成的非常棘手，因?yàn)槿祟?lèi)胎盤(pán)具有獨(dú)特的侵入性，比其他哺乳動(dòng)物的胎盤(pán)更深地長(zhǎng)入子宮。而且，胎盤(pán)的形成過(guò)程也有一個(gè)恰到好處的因素：胎盤(pán)向子宮壁生長(zhǎng)過(guò)多或過(guò)少都會(huì)造成問(wèn)題。

了解這種“恰到好處”的發(fā)育細(xì)節(jié)可能有助于科學(xué)家們了解妊娠并發(fā)癥的問(wèn)題所在，比如胎盤(pán)增生（placenta accreta），即一種過(guò)度侵入性的胎盤(pán)，它在子宮中纏繞得太深，可能導(dǎo)致出生時(shí)出血；子癇前期（preeclampsia），其特點(diǎn)是妊娠晚期出現(xiàn)危險(xiǎn)的高血壓，人們認(rèn)為這是胎盤(pán)侵入不足造成的；以及流產(chǎn)，即胎盤(pán)未能在子宮壁中正常建立。

Angelo團(tuán)隊(duì)繪制了滋養(yǎng)層細(xì)胞（trophoblast）與母體免疫系統(tǒng)之間錯(cuò)綜復(fù)雜、高度協(xié)調(diào)的舞蹈圖，滋養(yǎng)層細(xì)胞來(lái)自胎盤(pán)的胎兒一側(cè)，發(fā)出協(xié)調(diào)動(dòng)脈重塑的信號(hào)，而母體免疫系統(tǒng)則在胎盤(pán)形成過(guò)程中適應(yīng)這些陌生的細(xì)胞。

構(gòu)建不尋常的胎盤(pán)

這種獨(dú)特的臨時(shí)器官是如何形成的？受精后五六天，卵子已經(jīng)分裂了足夠多的次數(shù)，形成了一個(gè)叫做囊胚（blastocyst）的細(xì)胞球，囊胚有明顯的內(nèi)部和外部細(xì)胞。內(nèi)部細(xì)胞聚集在一起，開(kāi)始形成胚胎。外部細(xì)胞又稱(chēng)滋養(yǎng)層細(xì)胞，形成包括胎盤(pán)在內(nèi)的支持結(jié)構(gòu)。

研究設(shè)計(jì)和工作流程。圖片來(lái)自Nature, 2023, doi:10.1038/s41586-023-06298-9。

最終，胎盤(pán)發(fā)育成三層：胎兒一側(cè)的血管收集氧氣和營(yíng)養(yǎng)物，并排出廢物；母體一側(cè)的重塑血管輸送胎兒生長(zhǎng)所需的營(yíng)養(yǎng)物；中間的開(kāi)放空間充滿(mǎn)了母體的血液，沐浴著胎兒的血管，以促進(jìn)營(yíng)養(yǎng)物和廢物的交換。

為了向中間的開(kāi)放空間輸送足夠的血液，尤其是在妊娠的最后三個(gè)月，這時(shí)胎兒生長(zhǎng)加速，子宮內(nèi)的母體動(dòng)脈需要擴(kuò)大。動(dòng)脈壁上的肌肉會(huì)消失，取而代之的是滋養(yǎng)層細(xì)胞，這樣動(dòng)脈就能成為更溫和的輸血通道。Angelo說(shuō)，“你需要大量的血液流動(dòng)，但在低流量的情況下。如果血流速度太快，就會(huì)割傷胎盤(pán)?！?/p>

如果動(dòng)脈在妊娠早期重塑過(guò)程中擴(kuò)張不夠，母體的血壓就會(huì)升高，以彌補(bǔ)血流量不足，科學(xué)家認(rèn)為這會(huì)導(dǎo)致先兆子癇的發(fā)生。這種妊娠并發(fā)癥會(huì)損害母體的器官并導(dǎo)致癲癇發(fā)作。高壓血流的力量也會(huì)損害胎盤(pán)，使胎兒處于危險(xiǎn)之中。

動(dòng)脈重塑的“定格電影（stop-action movie）”

為了研究胎盤(pán)形成（placentation）的過(guò)程，Angelo團(tuán)隊(duì)使用了一種他們開(kāi)發(fā)的方法，稱(chēng)為多重離子束飛行時(shí)間成像（multiplexed ion beam imaging by time of flight, MIBI-TOF），這種方法能同時(shí)標(biāo)記存檔組織中許多不同的細(xì)胞和蛋白。

在66名在懷孕6至20周時(shí)接受選擇性人工流產(chǎn)的患者的存檔組織樣本中，這些作者發(fā)現(xiàn)了588條子宮螺旋動(dòng)脈（因其重塑前的形狀而得名），并根據(jù)它們所處的重塑過(guò)程階段進(jìn)行了分類(lèi)。

這些作者將這些動(dòng)脈的圖像從重塑程度最輕的到重塑程度最重的排列在一起，就像一部螺旋動(dòng)脈重塑的定格電影。MIBI-TOF技術(shù)使得他們能夠在每張圖像中追蹤多達(dá)37種細(xì)胞標(biāo)記，提供每個(gè)組織樣本中分子變化和細(xì)胞位置的詳細(xì)情況。他們可以確定在重塑的每個(gè)階段都有哪些類(lèi)型的母體免疫細(xì)胞，以及滋養(yǎng)層細(xì)胞的確切位置。Angelo 說(shuō)，“這是首次全面繪制螺旋動(dòng)脈從未重塑到完全重塑的變化過(guò)程的研究?！?/p>

這些作者還想知道滋養(yǎng)層細(xì)胞是如何到達(dá)動(dòng)脈壁的：它們是穿過(guò)子宮壁，還是以某種方式“游”上動(dòng)脈? 在重塑過(guò)程的早期，這些作者看到許多滋養(yǎng)層細(xì)胞侵入子宮壁，但很少有滋養(yǎng)層細(xì)胞出現(xiàn)在動(dòng)脈管腔，這表明這些細(xì)胞是穿過(guò)子宮壁到達(dá)目的地，而不是游動(dòng)。

這些作者發(fā)現(xiàn)，動(dòng)脈以切分的方式重塑，不同的動(dòng)脈在懷孕早期的不同時(shí)間開(kāi)始重塑過(guò)程。每條動(dòng)脈的重構(gòu)階段與附近滋養(yǎng)層細(xì)胞的數(shù)量相關(guān)。

這一過(guò)程還受到母體免疫系統(tǒng)的影響，母體免疫系統(tǒng)會(huì)隨著孕期的變化而變化。在妊娠早期，大約六到八周，母體的免疫細(xì)胞通常更容易攻擊外來(lái)細(xì)胞；到了妊娠16到20周，它們就會(huì)緩和下來(lái)，呈現(xiàn)出一種更寬容的狀態(tài)。

Angelo說(shuō)，“僅僅觀察免疫細(xì)胞的組成是一個(gè)非?？煽康臅r(shí)鐘。如果我們采集了一個(gè)樣本，但不知道它來(lái)自妊娠的哪個(gè)階段，我們就可以根據(jù)免疫細(xì)胞的類(lèi)型猜測(cè)出胎齡在19天內(nèi)?！?母體免疫系統(tǒng)在整個(gè)動(dòng)脈重塑過(guò)程中起著門(mén)控作用。

從不孕癥到癌癥等醫(yī)學(xué)問(wèn)題的線(xiàn)索

如今，Angelo團(tuán)隊(duì)的目標(biāo)是確定如何將這些發(fā)現(xiàn)應(yīng)用于推進(jìn)妊娠、移植甚至癌癥方面的醫(yī)療保健。

Angelo說(shuō)，這項(xiàng)新的研究可能有助于解釋和治療某些類(lèi)型的不孕癥，他指出，先前的研究表明，一些流產(chǎn)的發(fā)生是因?yàn)槊庖呦到y(tǒng)未能容納足夠的胎盤(pán)發(fā)育來(lái)維持妊娠。他說(shuō)，“在懷孕兩三個(gè)月左右恢復(fù)母-胎免疫耐受性對(duì)于度過(guò)妊娠頭三個(gè)月至關(guān)重要?！?/p>

Angelo說(shuō)，免疫耐受的過(guò)小變化也可能解釋了子癇前期動(dòng)脈重塑不良的原因?！叭绻覀兡芴崆按_定哪些人有風(fēng)險(xiǎn)，并在懷孕前為免疫系統(tǒng)做好某種準(zhǔn)備，那將是最理想的?！?/p>

這些發(fā)現(xiàn)可能對(duì)接受器官移植的患者有幫助。Angelo說(shuō)，“通過(guò)觀察妊娠期的耐受性，我們可能會(huì)找到更好的方法來(lái)處理移植后的長(zhǎng)期器官耐受性問(wèn)題?！?/p>

他還對(duì)更好地了解某些癌癥發(fā)展的潛力感到興奮。一些胎盤(pán)侵入性較小的動(dòng)物對(duì)癌癥的易感性也要低得多；例如，奶牛在形成胎盤(pán)時(shí)，子宮動(dòng)脈的變化幾乎沒(méi)有那么大，而且它們患黑色素瘤的可能性也比人類(lèi)小得多。

科學(xué)家們懷疑這兩種特征之間存在聯(lián)系---腫瘤不公平地利用了使健康胎盤(pán)得以形成的免疫靈活性。這項(xiàng)新研究的一些發(fā)現(xiàn)支持了這一觀點(diǎn)，包括這些作者發(fā)現(xiàn)滋養(yǎng)層細(xì)胞開(kāi)啟的基因通路與之前確定的癌癥通路之間存在重疊。

Angelo 說(shuō)，“較高的胎盤(pán)侵入性是有代價(jià)的。我們認(rèn)為，讓我們?cè)谧訉m內(nèi)發(fā)育的免疫系統(tǒng)盔甲上的裂縫，后來(lái)會(huì)成為癌癥的弱點(diǎn)。”（生物谷 Bioon.com）

參考資料：

Shirley Greenbaum et al. A spatially resolved timeline of the human maternal–fetal interface. Nature, 2023, doi:10.1038/s41586-023-06298-9