異種器官移植試驗最早可以追溯到 17 世紀。在 20 世紀 60 年代和 90 年代，科學界先后開展了多次試驗，其中所采用的大都是猴子或狒狒的器官，相較于靈長類動物，豬或許是更好的選擇。

“現(xiàn)在科學界普遍認為豬是最好的'捐贈者’之一，畢竟，長期以來人類對于豬的馴養(yǎng)已經(jīng)較為成熟，更為重要的一點是，豬的器官大小與人類的差不多?！奔~約大學朗格尼移植研究所所長 Robert Montgomery 說道。

如今，生物技術公司 eGenesis 正在致力于將豬的心臟移植給人類患者，其采用 CRISPR 工具對豬的基因組進行基因編輯，進而有望把豬的器官成功移植到人類體內。

據(jù)了解，eGenesis 成立于 2015 年，總部位于美國馬薩諸塞州劍橋市，是一家異種器官移植公司。據(jù)公開資料顯示，該公司自成立以來共完成了 4 輪融資，融資總金額達 2.65 億美元，投資者包括 Alta Partners、Invus、ARCH Venture Partners、Catalio Capital Management 等。

（來源：公司官網(wǎng)）

統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，美國約有超過 10 萬人在等待器官移植，其中，由于未能等到合適的器官，每天約有 17 人因此死亡。面對供體器官短缺，科學界正在探索多樣化的器官移植方式，比如生物打印器官或在人體內生長新器官，而移植動物器官也是一種能夠填補器官移植缺口的潛在替代方案。

然而在不同物種之間移植器官絕非易事，即便同是人類，來自另一個人的器官也可能被接受者的免疫系統(tǒng)排斥，并且動物組織中有更多被人類免疫系統(tǒng)視為“外來”的成分，觸發(fā)人體免疫系統(tǒng)的攻擊。例如，雖然供體動物沒有被感染，它可能會有早就被整合到它的 DNA 中的“內源性逆轉錄病毒”，移植時有可能將病毒與器官一起轉移到人體內。

“這些病毒并不會威脅到其動物宿主，但有可能會在另一個物種引起感染，動物特有的病毒有可能在人體內進化并威脅人的生命?！卑拇罄麃喣珷柋灸嗫藘和芯克纳飩惱韺W家 Chris Gyngell 指出。

對此，eGenesis 的研究團隊使用 CRISPR 基因編輯來解決這一挑戰(zhàn)?！拔覀兪褂?CRISPR-Cas9 來滅活基因組中的 50-70 個逆轉錄病毒拷貝，用基因編輯技術阻止逆轉錄病毒的復制?！眅Genesis 總裁兼首席執(zhí)行官 Mike Curtis 說道。

與此同時，研究團隊也進行了一些其他基因編輯操作，比如，“敲除”豬的基因，這些基因的蛋白質產(chǎn)物會引發(fā)人類免疫反應；“插入”人的基因，將會降低異種器官被人類免疫系統(tǒng)排斥的可能性。

▲圖丨CRISPR-Cas9 基因編輯有望解決豬器官進行異種移植面臨的挑戰(zhàn)（來源：公司官網(wǎng)）

Mike Curtis 表示，“器官供體豬的來源與上世紀 90 年代克隆羊多莉所采用的技術非常類似?！本唧w而言，研究團隊首先對豬結締組織中的成纖維細胞進行基因編輯，然后把編輯后的細胞中含有 DNA 的細胞核植入豬卵細胞中，與精子結合產(chǎn)生的胚胎被植入成年母豬子宮，最終得到克隆小豬。

目前，eGenesis 擁有約 400 頭克隆豬，去年年初，該公司還建立了一個“工廠”用于“生產(chǎn)”適合人類的器官。“我們還將對那些沒有摘取器官的豬進行深入研究，以進一步了解基因編輯對動物產(chǎn)生的影響，并探索人類基因是否會隨著時間的推移繼續(xù)表達。有些豬已經(jīng)四歲多了，到目前為止，它們依然都非常健康?！?a data-miniprogram-appid="wx99cc64e6169731cc" data-miniprogram-path="pages/professor-detail/index?personage_id=55813&share=true" data-miniprogram-nickname="絡繹科學" data-miniprogram-type="text" data-miniprogram-servicetype="">Mike Curtis 補充道。

在開展人體試驗之前，eGenesis 的研究團隊將會基于 12 只幼年狒狒開展豬心臟移植試驗，到目前為止，該公司已經(jīng)進行了 2 次移植手術，然而，這 2 只狒狒僅存活了數(shù)幾天的時間。

據(jù)了解，第一只移植豬心臟的狒狒還不到一歲，它在手術后一天內由于手術并發(fā)癥（為狒狒提供必需液體的靜脈導管堵塞）死亡；數(shù)月后，第二只狒狒在移植手術后的第九天死亡，死因也是由于手術并發(fā)癥（無法使狒狒的血管與豬器官中的血管保持連接）。

“雖然兩只狒狒僅存活了數(shù)天，但都是由于手術后并發(fā)癥導致的死亡，并非移植心臟的問題，移植后的心臟在狒狒體內表現(xiàn)得很好?！?a data-miniprogram-appid="wx99cc64e6169731cc" data-miniprogram-path="pages/professor-detail/index?personage_id=55813&share=true" data-miniprogram-nickname="絡繹科學" data-miniprogram-type="text" data-miniprogram-servicetype="">Mike Curtis 說道，“進行手術的外科醫(yī)生有信心將來能夠盡量避免手術并發(fā)癥?！?/p>

該公司表示，計劃每月至少開展一次豬心臟移植手術，直到 12 只狒狒都接受移植手術，預計第 3 只狒狒將在今年 8 月進行豬心臟移植手術，研究團隊希望能夠重點解決手術并發(fā)癥問題，從而讓狒狒活得更長。

▲圖丨基于基因編輯豬的異種器官移植（來源：biopharma-excellence）

隨著移植試驗的開展，eGenesis 研究團隊希望未來能將基因編輯豬心臟提供給出生時患有嚴重心臟病的兩歲以下嬰兒，因為針對這類嬰兒的治療選擇非常有限，能夠適配的人類心臟很少，并且一些用于治療成人心臟病的設備并不適合心臟較小的幼兒。

“我們已經(jīng)開展了基因編輯豬心臟移植到狒狒體內的試驗，這些研究為今后人類嬰兒進行類似的心臟移植手術鋪平了道路?！?a data-miniprogram-appid="wx99cc64e6169731cc" data-miniprogram-path="pages/company-detail/index?share=true&id=28136" data-miniprogram-nickname="絡繹科學" data-miniprogram-type="text" data-miniprogram-servicetype="">eGenesis 首席醫(yī)療官 Eli Katz 說道。

該公司聲稱，一旦找到潛在的接受者將會向 FDA 申請手術批準，最快希望能夠在明年將豬心臟移植到患有嚴重心臟缺陷的嬰兒體內，目標是為這些嬰兒患者爭取更多的時間等待一顆合適的人類心臟?！拔覀兿Ｍ@些豬心臟最初可以作為這些嬰兒的'臨時過渡器官’，從而為他們等待捐贈的人類心臟爭取更多的時間?！?a data-miniprogram-appid="wx99cc64e6169731cc" data-miniprogram-path="pages/professor-detail/index?personage_id=55813&share=true" data-miniprogram-nickname="絡繹科學" data-miniprogram-type="text" data-miniprogram-servicetype="">Mike Curtis 說道。

對此，一些倫理主義者指出，“嬰兒將無法在知情的情況下同意進行這項手術，很顯然，這一決定將取決于他們的監(jiān)護人，這些父母迫切需要任何能挽救孩子生命的治療方法。與此同時，移植手術也存在風險，免疫系統(tǒng)排斥的影響是致命的，就目前而言，幾乎所有異種器官移植患者在手術后不久都死亡了，這是個不可避免的事實。例如，2022 年，第一個接受基因編輯豬心臟移植的試驗者 David Bennett 在手術后的兩個月去世?！?/p>

Robert Montgomery 則對此表示贊同并支持 eGenesis 開展的試驗研究。“這些患有先天性心臟病的嬰兒死亡率高達 50%，這個孩子是否能活下去是一個懸而未決的問題。”他說道。值得一提的是，他本人也曾進行過人類心臟移植。

在他看來，嬰兒可能比成年人更適合移植豬的器官，因為他們的免疫系統(tǒng)仍在發(fā)育中?！跋噍^于成人，嬰兒的身體免疫系統(tǒng)的'寬容度’可能會更大一些?！彼硎尽?/p>

“早先，第一次肝臟移植的很多患者也沒能幸免于難，但自此之后成千上萬的患者從這種肝臟移植手術中受益。當人類在開拓新事物時，普遍都會有一個非常陡峭的學習曲線?！彼f道。