每年能產(chǎn)生1000例移植器官的養(yǎng)豬場(chǎng)概念圖  圖片來源：聯(lián)合治療公司

    蒼白地“躺”在碎冰“床”上，這塊肺看上去像來自屠夫柜臺(tái)的下水。就在6個(gè)小時(shí)前，美國(guó)馬里蘭大學(xué)醫(yī)學(xué)院的外科醫(yī)生將其從一頭強(qiáng)壯的成年豬身上移除。幸運(yùn)的話，它將很快恢復(fù)生命，變成鮮艷的紅色并在一只6歲狒狒的胸腔內(nèi)繼續(xù)工作。

    一名助手將這塊肺拿給Lars Burdorf和外科醫(yī)生同事。當(dāng)下，他們正把手伸進(jìn)狒狒被打開的胸腔。隨后，團(tuán)隊(duì)成員開始了艱苦的過程：將該器官同狒狒氣管連接起來，并且把相應(yīng)的動(dòng)脈和血管縫合在一起。不過，這一持續(xù)了5小時(shí)、花費(fèi)5萬美元的手術(shù)，在一項(xiàng)時(shí)間更長(zhǎng)的試驗(yàn)中只是一個(gè)數(shù)據(jù)點(diǎn)。后者涉及幾十家實(shí)驗(yàn)室和數(shù)十年的免疫學(xué)研究以及基因工程，以產(chǎn)生人類移植的穩(wěn)定且安全的器官來源。如果這只狒狒的免疫系統(tǒng)能容忍替代的肺，這將是該團(tuán)隊(duì)行走在正確軌道上的一個(gè)跡象。

    Robin Pierson是上述馬里蘭實(shí)驗(yàn)室的負(fù)責(zé)人。實(shí)驗(yàn)室已開展了約50例從豬到靈長(zhǎng)類動(dòng)物的移植，目的是測(cè)試豬體內(nèi)改造基因和靈長(zhǎng)類動(dòng)物中免疫抑制藥物的不同組合。即便如此，該團(tuán)隊(duì)也未讓任何一只靈長(zhǎng)類動(dòng)物的生存時(shí)間長(zhǎng)過數(shù)天。免疫系統(tǒng)的復(fù)雜性和被豬病毒感染的可能性非?？膳?，從而在本世紀(jì)初將大型公司趕出這一領(lǐng)域。

    如今，得益于免疫抑制藥物的改進(jìn)和諸如CRISPR/Cas9等基因組編輯技術(shù)的進(jìn)步，這一趨勢(shì)或許正在逆轉(zhuǎn)。這些技術(shù)使科學(xué)家得以更加迅速且準(zhǔn)確地編輯會(huì)導(dǎo)致排異或感染的豬基因。今年10月，波士頓生命科學(xué)公司eGenesis宣布一下子編輯了豬基因組中的62個(gè)地方。

    至少自上世紀(jì)60年代起，外科醫(yī)生便嘗試將狒狒和黑猩猩的腎臟放入人體中。他們幾乎沒有成功——病人在幾個(gè)月內(nèi)死亡，通常是因?yàn)槊庖呦到y(tǒng)攻擊并且排斥移植的器官。不過，異種器官移植的想法始終存在。支持者認(rèn)為，它會(huì)拯救全球每年在等待合適人類供體時(shí)死去的數(shù)萬人的生命。

    當(dāng)關(guān)于為何非人類器官被排斥的細(xì)節(jié)在上世紀(jì)90年代開始出現(xiàn)時(shí)，移植領(lǐng)域已經(jīng)作好了準(zhǔn)備。1993年，匹茲堡大學(xué)外科醫(yī)生David Cooper及其同事發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)人類免疫反應(yīng)被指向單一的豬抗原：被稱為α-1,3-半乳糖的糖分子。它位于細(xì)胞表面，能在幾分鐘內(nèi)引發(fā)器官排異。一種名為α-1,3-半乳糖基轉(zhuǎn)移酶的酶對(duì)于產(chǎn)生這種糖是必需的，而將產(chǎn)生酶的基因敲除應(yīng)當(dāng)會(huì)緩和這一反應(yīng)。

    對(duì)于大型制藥公司來說，此項(xiàng)發(fā)現(xiàn)和移植醫(yī)學(xué)的其他進(jìn)展使上述問題看上去更容易處理。時(shí)任瑞士諾華公司移植和免疫學(xué)業(yè)務(wù)總監(jiān)并且監(jiān)管異種器官移植事業(yè)的Geoffrey MacKay介紹說，1996年該公司開始大量投資異種器官移植研究?！八麄儾粌H想緩解器官短缺，還想通過轉(zhuǎn)基因豬真正解決該問題。”目前，MacKay是eGenesis公司的臨時(shí)首席執(zhí)行官。

    不過，免疫系統(tǒng)被證實(shí)比預(yù)想的更加復(fù)雜。接受了豬器官的狒狒從未活過幾周，即便研究人員能用藥物抑制α-gal的產(chǎn)生。第二個(gè)主要問題是感染風(fēng)險(xiǎn)。即便豬能被保持在完全無菌的環(huán)境中，豬基因組也布滿了幾十種休眠的轉(zhuǎn)錄病毒（PERV）。關(guān)于它們能否在人體中變得活躍，研究結(jié)果一直相互矛盾。

    接下來的10年，該領(lǐng)域的業(yè)務(wù)變得暗淡，至少對(duì)于實(shí)體器官移植來說是這樣的。與此同時(shí)，一些研究團(tuán)隊(duì)和初創(chuàng)公司開始從事豬組織移植：和利用實(shí)體器官相比，這是一個(gè)簡(jiǎn)單很多的目標(biāo)，因?yàn)槊庖叻磻?yīng)沒有這么嚴(yán)重。初露端倪的還有產(chǎn)生胰島素且可能被移植到糖尿病患者體內(nèi)的豬胰島細(xì)胞。

    不過，Cooper表示，這一過程是緩慢的。它通常需要幾代繁育，才能敲除豬體內(nèi)一個(gè)特定基因的兩個(gè)拷貝。刪除多個(gè)基因或?qū)⑵鋼Q成人類基因需要更多代，因?yàn)槊恳淮己袚碛胁煌M合改造基因的豬。

    這便是為何那么多人對(duì)諸如CRISPR/Cas9等精準(zhǔn)基因組編輯工具如此興奮。CRISPR/Cas9能一下子精準(zhǔn)地剪掉豬胚胎中一個(gè)基因的兩個(gè)拷貝?！拔覀兊谝淮吻贸i的α-gal花費(fèi)了3個(gè)整天。”印第安納大學(xué)移植外科醫(yī)生Joseph Tector表示，“現(xiàn)在，我們能在150天內(nèi)從頭開始生產(chǎn)一頭新的豬?！彼膱F(tuán)隊(duì)最近利用CRISPR同時(shí)敲除了豬的兩個(gè)基因。目前，研究人員正開始將利用CRISPR改造的豬器官移植到已存活了3個(gè)多月的獼猴身上。

    明尼蘇達(dá)大學(xué)移植外科醫(yī)生Bernhard Hering介紹說，最終基因編輯或許甚至能消除免疫抑制的需要。他的團(tuán)隊(duì)正利用CRISPR創(chuàng)建不需要藥物便能被移植的豬胰島。而最早的商業(yè)化胰島可能來自活細(xì)胞技術(shù)公司（LCT）開發(fā)的技術(shù)。這是一家位于新西蘭奧克蘭的生物科技公司，已設(shè)計(jì)出將豬胰島細(xì)胞裝入凝膠狀“露珠”內(nèi)的過程，從而保護(hù)它們免受人體免疫系統(tǒng)攻擊。部分由于LCT在微囊化胰島上取得的成功，很多人希望胰島細(xì)胞將成為首個(gè)進(jìn)入臨床試驗(yàn)的基因改造組織。一家非營(yíng)利性組織已建造了飼養(yǎng)Hering所培育豬的無菌設(shè)施。

    2014年，聯(lián)合治療公司和由基因組測(cè)序開創(chuàng)者Craig Venter創(chuàng)建的加州生物科技企業(yè)——合成基因組（SGI）達(dá)成一項(xiàng)5000萬美元的合作。SGI還在改造能以一種不同方式躲避排異的組織，而非簡(jiǎn)單地敲除抗原。比如，基因改造的豬細(xì)胞能產(chǎn)生充當(dāng)“分子海綿”作用并且吸走人類免疫信號(hào)因子的表面受體。SGI哺乳類動(dòng)物合成生物學(xué)組負(fù)責(zé)人Sean Stevens介紹說，CRISPR和其他方法還使得研究人員作出一些微調(diào)，比如降低某個(gè)基因的表達(dá)，而非完全將其刪除。今年9月，聯(lián)合治療承諾再出資5000萬美元。

    澳大利亞墨爾本圣文森特醫(yī)院免疫學(xué)家Peter Cowan正采用一種不同的方法。他的團(tuán)隊(duì)培育出能產(chǎn)生針對(duì)人體免疫細(xì)胞的抗體。在他們的設(shè)計(jì)中，抗體只能通過移植的干細(xì)胞產(chǎn)生，以確保免疫系統(tǒng)僅在該器官附近被抑制。

    今年4月，eGenesis由哈佛大學(xué)威斯研究所的生物工程師Luhan Yang和遺傳學(xué)家George Church創(chuàng)立。MacKay表示，公司計(jì)劃明年開始將器官移植到靈長(zhǎng)類動(dòng)物身上。為此，Church介紹說，公司已培育出擁有對(duì)細(xì)胞表面抗原和其他因子進(jìn)行了20多處基因改變的胚胎，并且作好了將其移植到母豬體內(nèi)的準(zhǔn)備。公司最初發(fā)布的其中一項(xiàng)成果利用CRISPR使豬腎臟細(xì)胞內(nèi)PERV基因失活。研究人員后來將這些細(xì)胞的細(xì)胞核轉(zhuǎn)移到豬胚胎內(nèi)。

    湊巧的是，極少有該領(lǐng)域的研究人員將PERV問題視為一個(gè)主要的安全顧慮。馬薩諸塞州總醫(yī)院傳染病專家Jay Fishman介紹說，這種病毒在人體組織中的復(fù)制性很差，而將其散播的風(fēng)險(xiǎn)事實(shí)上是不存在的。他表示，研究人員追蹤了接受未受監(jiān)管豬皮膚移植的幾十人，發(fā)現(xiàn)似乎沒有人患上這種病。

    不過，對(duì)付PERV或許有著監(jiān)管上的必要性。美國(guó)食品和藥物管理局（FDA）表示仍在擔(dān)心PERV引發(fā)疾病的可能性。當(dāng)然，還有其他病原體需要擔(dān)心。澳大利亞國(guó)立大學(xué)傳染病專家Peter Collignon表示，大多數(shù)嚴(yán)重的流行性疾病始于能“跳”到人身上的動(dòng)物病原體。

    除非異種器官移植被證實(shí)是非常安全的，否則FDA建議它們應(yīng)當(dāng)被限制在生命受到威脅且沒有其他選擇的患者當(dāng)中。同時(shí)，將來自基因改造豬的器官推向市場(chǎng)會(huì)更加困難，因?yàn)楸O(jiān)管者必須審批用于培育這種動(dòng)物的基因構(gòu)建體和器官本身。