紀(jì)立農(nóng)教授：SURPASS-AP-Combo^[6]是一項(xiàng)為期 40 周的多中心、隨機(jī)、開放標(biāo)簽的 Ⅲ 期臨床試驗(yàn)，旨在比較接受三種不同劑量的 Tirzepatide（5 mg、10 mg、15 mg）和劑量滴定的甘精胰島素治療的有效性和安全性。研究納入了 917 名 HbA_1c ≥ 7.5% 且 ≤ 11.0%，BMI ≥ 23 kg/m² 的成人 T2DM 患者，其中中國(guó)人群占 83.4%。研究結(jié)果表明，與甘精胰島素相比，治療第 40 周，Tirzepatide 組受試者的 HbA_1c 較基線降低 2.24% 至 2.49%，顯著優(yōu)于甘精胰島素組 0.95%（P < 0.001）。治療第 40 周時(shí)，Tirzepatide 組 HbA_1c < 7.0% 的患者比例最高達(dá) 86.0%，顯著高于甘精胰島素組 23.7%（P < 0.001）；Tirzepatide 組患者的體重較基線降低 5.0 kg～7.2 kg，甘精胰島素組體重增加 1.5 kg（P < 0.001）。研究中各組未報(bào)告嚴(yán)重低血糖事件，總體安全性和耐受性良好。

紀(jì)立農(nóng)教授：從研究設(shè)計(jì)來看，SURPASS 系列研究^[1-6]涵蓋了糖尿病疾病進(jìn)展的全程，同時(shí)包含了 Tirzepatide 單藥、與其他口服降糖藥物及胰島素的聯(lián)合治療。

SURPASS 系列研究結(jié)果顯示，無論是糖尿病早期、進(jìn)展期伴隨口服降糖藥物的治療階段，還是在需要聯(lián)合使用胰島素治療階段的患者中，與基線水平相比，在研究終點(diǎn)第 40 周或第 52 周時(shí)，每周一次 Tirzepatide 5 mg、10 mg、15 mg，在 HbA_1c 和體重獲益方面均優(yōu)效于安慰劑或活性藥物對(duì)照組（司美格魯肽/德谷胰島素/甘精胰島素），可降低 HbA_1c 1.87%～2.59%，減重 6.4%～13.9%。Tirzepatide 總體安全性和耐受性良好，最常見的不良事件是輕中度胃腸道不良反應(yīng)，整體低血糖事件風(fēng)險(xiǎn)也較低。因此，SURPASS 系列研究給處于糖尿病病程不同階段、合并不同背景用藥的 T2DM 患者提供了非常全面的應(yīng)用 Tirzepatide 的有效性和安全性的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

SURPASS 系列研究中^[1-5]，Tirzepatide 組HbA_1c < 6.5%、體重下降 ≥ 5% 且無低血糖事件發(fā)生的患者比例：5 mg 39%～56%；10 mg 55%～71%；15 mg 67%～77%；Tirzepatide 組 HbA_1c < 5.7%、體重下降 ≥ 5% 且無低血糖事件發(fā)生的患者比例：5 mg 16%～26%；10 mg 26%～42%；15 mg 39%～51%。這是既往糖尿病藥物臨床研究中未曾觀察到的結(jié)果，表明 Tirzepatide 帶領(lǐng) T2DM 治療進(jìn)入優(yōu)質(zhì)降糖的時(shí)代。

此外，使用 Tirzepatide 的患者減重比例^[1-6]（5 mg 6.4%～8.5%；10 mg 8.9%～11.4%；15 mg 9.4%～13.9%），正好落在 2022 年《2 型糖尿病患者體重管理專家共識(shí)》推薦的 5%～15% 減重區(qū)間^[7]，符合成人 T2DM 患者的臨床實(shí)際需求。

那么既然有了 SURPASS 1～5 系列研究，為何還要做 SURPASS-AP-Combo 研究？因?yàn)?SURPASS 1～5 系列研究是以歐美人群為主的研究，缺乏中國(guó)人群的有效性和安全性數(shù)據(jù)。SURPASS-AP-Combo 是 Tirzepatide 首次以中國(guó) T2DM 患者為主進(jìn)行的研究，研究結(jié)果與既往的 SURPASS 1～5 系列研究結(jié)果一致，證明 Tirzepatide 的療效和安全性在中國(guó)人群和歐美人群是一樣的。此外，SURPASS-AP-Combo 研究入組患者的基線體重是 76.6 kg，SURPASS 1～5 系列研究入組患者的基線體重為 85.9～95.2 kg， 因此該研究也補(bǔ)充了 Tirzepatide 在體重或 BMI 相對(duì)較低的 T2DM 人群中的有效性和安全性的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，為 Tirzepatide 未來在中國(guó)及亞太國(guó)家上市及臨床應(yīng)用提供了本土化證據(jù)。

紀(jì)立農(nóng)教授：其實(shí) GIP 是第一個(gè)被發(fā)現(xiàn)的、也是對(duì)促進(jìn)餐時(shí)胰島素貢獻(xiàn)最大（占腸促胰素效應(yīng) 2/3）的腸促胰素。但是在 T2DM 患者中，GIP 的腸促胰素作用明顯減弱，而 GLP-1 的腸促胰素作用相對(duì)保留。因此，早期的藥物研發(fā)集中在 GLP-1RA。但是后來研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng) T2DM 患者血糖糾正后，GIP 促胰島素分泌的作用仍可得到改善^[8-10]。Tirzepatide 是首個(gè)單分子雙靶點(diǎn) GIP/GLP-1 受體激動(dòng)劑，能同時(shí)結(jié)合并激動(dòng)胰腺和中樞的 GLP-1R 和 GIPR，起到更強(qiáng)降糖和減重的作用。此外，中樞 GIPR 激動(dòng)可改善 GLP-1R 激動(dòng)引起的惡心、嘔吐，從而增加 GLP-1RA的耐受性。而且，GIPR 在白色脂肪中也有表達(dá)，GIPR 的激動(dòng)能改善脂肪組織的功能及內(nèi)臟異位脂肪沉積，改善胰島素敏感性及血脂水平^[11,12]。因此，Tirzepatide 發(fā)揮的是 GIP 和 GLP-1 的協(xié)同作用。

SURPASS-2^[2]在接受二甲雙胍治療后血糖仍控制不佳的成人 T2DM 患者中，比較了 Tirzepatide 與 GLP-1RA 司美格魯肽的療效和安全性。結(jié)果顯示，相較于司美格魯肽，Tirzepatide 的 HbA_1c 降幅和達(dá)標(biāo)率更高，三個(gè)劑量組可降低 HbA_1c 2.09%～2.46%，司美格魯肽 1 mg 為 1.86%（Tirzepatide 5 mg P < 0.05, 10 mg & 15 mg P < 0.001）。Tirzepatide 的減重效果也更優(yōu)，三個(gè)劑量組可減重 8.5%～13.1%，司美格魯肽 1 mg 為6.7%（Tirzepatide 5 mg P < 0.05，10 mg & 15 mg P < 0.001）。安全性方面，Tirzepatide 整體安全耐受，具有與 GLP-1RA 相似的胃腸道安全性特征。此外，SURPASS-2 中還發(fā)現(xiàn) Tirzepatide 較司美格魯肽具有更強(qiáng)血脂方面的獲益，包括降低甘油三酯（TG）、極低密度脂蛋白膽固醇（VLDL-C），升高高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）。由此可見，單分子雙靶點(diǎn) Tirzepatide 較單靶點(diǎn)司美格魯肽具有更強(qiáng)的降糖、減重及降脂的多重獲益，而且安全性和耐受性二者是相似的。

紀(jì)立農(nóng)教授：我們知道，糖尿病不僅要管理血糖，更需要全面把控心血管危險(xiǎn)因素：首先，腹型肥胖被認(rèn)為是心血管危險(xiǎn)的最重要驅(qū)動(dòng)因素，SURPASS-AP-Combo 研究中 Tirzepatide 組腰圍降低 5.8～7.6 cm，說明 Tirzepatide 對(duì)腹型肥胖有較好的控制；第二，高血糖，包括空腹、餐后血糖、HbA_1c 及葡萄糖目標(biāo)范圍內(nèi)時(shí)間（TIR）四個(gè)維度。目前臨床對(duì) TIR 的認(rèn)識(shí)還不足，其實(shí) TIR 與血糖平穩(wěn)性及血管的保護(hù)作用密切相關(guān)，SURPASS-3 CGM 子研究中^[13]Tirzepatide組 TIR 高達(dá) 91.2%；在 SURPASS-AP-Combo 研究的 7 點(diǎn)自我血糖監(jiān)測(cè)（SMBG）曲線中，我們也看到，雖然 Tirzepatide 5 mg 與甘精胰島素在早餐前的血糖水平?jīng)]有明顯差別，但 Tirzepatide 組的 7 點(diǎn) SMBG 曲線相對(duì)更平穩(wěn)，說明 Tirzepatide 不僅能有效降低 HbA_1c、空腹及餐后血糖，還可以明顯改善血糖漂移及 TIR，證明 Tirzepatide 能更好的保護(hù)血管；第三，高血壓，SURPASS-AP-Combo 研究中，Tirzepatide 降低收縮壓 6.7～7.3 mmHg，降低舒張壓 3.4～4.0 mmHg；第四，高血脂，糖尿病患者超過半數(shù)是糖胖病，也就是糖尿病合并肥胖或超重，同時(shí)伴高 TG 血癥，因此降低 TG 是非常有臨床意義的。SURPASS-AP-Combo 研究中，Tirzepatide 可降低 TG 25.8%～29.8%，降低非高密度脂蛋白膽固醇（non-HDL-C）8.08%～9.63%，non-HDL-C 對(duì)心血管的重要性僅次于低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C），同時(shí)升高 HDL-C 5.13%～8.51%。因此，在全面降脂作用方面，Tirzepatide 優(yōu)于目前臨床應(yīng)用的降糖藥物。

也可能是因?yàn)?Tirzepatide 能夠全面、強(qiáng)力改善糖尿病患者心血管相關(guān)的危險(xiǎn)因素，所以在 SURPASS-4 研究中^[4]，我們看到相較于甘精胰島素，Tirzepatide 有減少 MACE-4 風(fēng)險(xiǎn)的趨勢(shì)（HR 0.74（0.51～1.08））。目前正在進(jìn)行的 SURPASS-CVOT 研究是一項(xiàng)大型 III 期臨床研究，旨在評(píng)估和比較 Tirzepatide 和 GLP-1RA 度拉糖肽對(duì)合并心腦血管疾病的成人 T2DM 患者的心血管結(jié)局（CVOT）作用。此前，REWIND 研究^[14]已經(jīng)證實(shí)，在伴心血管疾病和高危心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的 T2DM 患者中，度拉糖肽可以減少 MACE 風(fēng)險(xiǎn) 12%（HR 0.88；95% CI 0.79～0.99；P = 0.026）。如果 SURPASS-CVOT 研究達(dá)成非劣效性結(jié)果，證明 Tirzepatide 與度拉糖肽具有同樣的心血管獲益；如果達(dá)成優(yōu)效性結(jié)果，則表明 Tirzepatide 具有更強(qiáng)的心血管保護(hù)作用，對(duì)臨床用藥具有重要參考價(jià)值。紀(jì)立農(nóng)教授以及北京安貞醫(yī)院馬長(zhǎng)生教授是該頭對(duì)頭研究在中國(guó)的主要研究者，期待其研究結(jié)果的公布。

關(guān)于胰島素可能帶來的胰島素抵抗、體重增加等問題，SURPASS-5 研究^[5]在接受甘精胰島素伴/不伴二甲雙胍治療的基礎(chǔ)上，比較了 Tirzepatide 與安慰劑的療效和安全性。結(jié)果顯示，胰島素抵抗方面，相較于基線，40 周時(shí)安慰劑組的胰島素用量平均增加了 25.6 U/d，Tirzepatide 5 mg，10 mg，15 mg 組胰島素用量分別增加了 4.3 U/d，2.3 U/d，-3.9 U/d。表明 Tirzepatide 有節(jié)省胰島素的作用，其中 15 mg 組還可降低胰島素用量，有效改善患者胰島素抵抗問題。體重變化方面，40 周時(shí)安慰劑組患者體重自基線增長(zhǎng)了 1.7 kg，而 Tirzepatide 組體重自基線下降了 6.2～10.9 kg（P < 0.001）。這一結(jié)果表明胰島素聯(lián)合 Tirzepatide 治療，可顯著降低患者體重。

紀(jì)立農(nóng) 教授

北京大學(xué)人民醫(yī)院

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