在一項(xiàng)新的研究中，來自美國加州大學(xué)舊金山分校的研究人員考察了膠質(zhì)瘤引起的神經(jīng)元變化如何影響認(rèn)知背后的大腦回路，以及這些相互作用是否能影響患者的生存。他們發(fā)現(xiàn)膠質(zhì)瘤可以改變大腦中的功能性神經(jīng)回路。這導(dǎo)致在涉及詞匯檢索的語言任務(wù)中，腫瘤浸潤的白質(zhì)在正常大腦皮層區(qū)域之外被激活。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2023年5月18日的Nature期刊上，論文標(biāo)題為“Glioblastoma remodelling of human neural circuits decreases survival”。

詞匯檢索（lexical retrieval）是在說話時(shí)發(fā)生在大腦中的從概念到話語的過程。在看到一張奶牛的圖片并說出奶牛這個(gè)詞的簡單任務(wù)中，大腦處理概念（奶牛），獲取與圖片相關(guān)的適當(dāng)?shù)脑~（奶牛），然后身體發(fā)出“奶?！边@個(gè)詞的聲音。當(dāng)詞匯檢索過程中出現(xiàn)干擾時(shí)，就會(huì)出現(xiàn)詞匯丟失或替換。

有幾件事可以影響到詞匯檢索過程。例如，不常用的詞會(huì)有較弱的神經(jīng)強(qiáng)化作用，使記憶該詞比常用的和有突觸強(qiáng)化的詞更復(fù)雜。干擾可以通過頭部創(chuàng)傷引起炎癥或神經(jīng)變性而產(chǎn)生，在這種情況下，沿檢索路徑的突觸連接被破壞或重塑，從而使連接無法操作。

當(dāng)這種檢索過程被破壞時(shí)，患者會(huì)有一系列的反應(yīng)，從無法檢索單詞，即使圖像是熟悉的，或者受試者可能在不知情的情況下將這個(gè)詞換成其他東西，比如看到奶牛的圖片，說“鑰匙”，盡管對(duì)奶牛的概念沒有混淆。

對(duì)語音的神經(jīng)處理會(huì)隨著詞匯的復(fù)雜程度和使用頻率而變化。與常用的（高頻）詞匯相比，對(duì)不常用的詞匯進(jìn)行發(fā)聲需要更復(fù)雜的協(xié)調(diào)。這些作者使用邏輯回歸分類器來區(qū)分低頻和高頻詞匯試驗(yàn)條件，確定了來自外觀正常的皮層和膠質(zhì)母細(xì)胞瘤浸潤的皮層的神經(jīng)元信號(hào)的可解碼性。

膠質(zhì)瘤患者經(jīng)常遇到詞匯檢索問題，但是這些腫瘤是否重塑或破壞了這種過程中的神經(jīng)回路尚不清楚。

在實(shí)驗(yàn)條件下，正常腦組織在低頻率和高頻詞匯試驗(yàn)之間產(chǎn)生了高于正常水平的解碼。相比之下，膠質(zhì)母細(xì)胞瘤浸潤的腦組織并不能完全解碼詞匯試驗(yàn)。這就證實(shí)了膠質(zhì)母細(xì)胞瘤浸潤維持了特定任務(wù)的神經(jīng)元反應(yīng)，即獲取詞匯的任務(wù)，然而受腫瘤影響的大腦區(qū)域失去了解碼復(fù)雜或低頻詞匯的能力。

實(shí)驗(yàn)工作流程。圖片來自Nature, 2023, doi:10.1038/s41586-023-06036-1。

利用在詞匯檢索語言任務(wù)期間的顱內(nèi)大腦記錄、腫瘤組織活檢和細(xì)胞生物學(xué)實(shí)驗(yàn)，這些作者發(fā)現(xiàn)膠質(zhì)瘤物理上重塑了功能性神經(jīng)回路。任務(wù)相關(guān)的神經(jīng)反應(yīng)激活了腫瘤膨脹的皮層區(qū)域，遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出了通常在健康大腦中被招募的皮層區(qū)域。這些腫瘤區(qū)域的活體組織表現(xiàn)出與大腦其他部分的高度功能連接，富含一種特定的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤亞群，該亞群顯示出一種獨(dú)特的突觸生成和神經(jīng)營養(yǎng)表型---TSP-1（synaptogenic factor thrombospondin-1）。

TSP-1是星形膠質(zhì)細(xì)胞在健康大腦中分泌的一種突觸生成因子，與神經(jīng)回路的組裝有關(guān)，包括突觸相關(guān)基因和軸突尋路基因。TSP-1長期以來一直與膠質(zhì)瘤有關(guān)，并且已知它在控制神經(jīng)元形態(tài)變化和大腦可塑性的機(jī)制中發(fā)揮作用。這項(xiàng)新的研究發(fā)現(xiàn)TSP-1和神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)之間存在著更為邪惡的關(guān)系。

這項(xiàng)新的研究發(fā)現(xiàn)高級(jí)別膠質(zhì)瘤和神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)之間的反饋是雙向的，神經(jīng)元的活動(dòng)促進(jìn)了膠質(zhì)瘤的生長，而膠質(zhì)瘤增加了神經(jīng)元的興奮性。表達(dá)TSP-1的惡性腫瘤細(xì)胞與神經(jīng)元信號(hào)相互作用，表現(xiàn)出突觸性、增殖性、侵襲性和整合性特征。TSP-1陽性腫瘤有效地劫持了認(rèn)知功能，即詞匯檢索行為，以促進(jìn)其生長，并在通常的詞匯檢索過程之外建立更多的連接，以進(jìn)一步擴(kuò)散。

在這項(xiàng)新研究的另一個(gè)環(huán)節(jié)中，在膠質(zhì)瘤和大腦其他部分之間有功能連接的小鼠比沒有表達(dá)TSP-1的惡性腫瘤細(xì)胞的小鼠的總生存期更短。膠質(zhì)母細(xì)胞瘤和正常大腦之間的功能連接程度與小鼠的存活率和人類的語言任務(wù)表現(xiàn)都呈負(fù)相關(guān)。

使用美國食品藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)的藥物加巴噴?。╣abapentin）抑制TSP-1，減少了膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞的增殖和神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)同步性，這表明膠質(zhì)母細(xì)胞瘤與正常大腦之間的功能連接程度呈負(fù)相關(guān)。（生物谷 Bioon.com）

參考資料：

Saritha Krishna et al. Glioblastoma remodelling of human neural circuits decreases survival. Nature, 2023, doi:10.1038/s41586-023-06036-1.