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·編者按· 慢性腎臟?。–KD）估計(jì)影響了全球10%~14%的人口，而腎臟纖維化是CKD的常見病理特征和最終表現(xiàn)，其形態(tài)特征包括腎小球硬化、小管萎縮、間質(zhì)慢性炎癥、纖維化以及血管稀疏。腎臟纖維化具有沉重的疾病負(fù)擔(dān)。經(jīng)過幾十年的不懈努力，人們已經(jīng)揭示腎臟纖維化機(jī)制的關(guān)鍵步驟。本文將介紹腎臟纖維化的細(xì)胞機(jī)制研究進(jìn)展。 慢性腎臟?。–KD）定義為存在腎臟結(jié)構(gòu)或功能異常超過3個(gè)月，并影響到健康狀況。臨床上最常用的診斷標(biāo)準(zhǔn)是估計(jì)腎小球?yàn)V過率（eGFR）<60 ml/（min·1.73 m2）或尿白蛋白與肌酐的比率（ACR）≥30 mg/g。慢性腎臟?。–KD）估計(jì)影響了全球10%~14%的人口[1]。腎臟纖維化是CKD的常見病理特征和最終表現(xiàn)，特點(diǎn)是細(xì)胞外基質(zhì)過度沉積導(dǎo)致瘢痕形成，目前尚沒有針對(duì)CKD的抗纖維化療法[2]。
腎臟纖維化始于“纖維化龕”
圖1. 肌成纖維細(xì)胞的起源和激活 激活的肌成纖維細(xì)胞：腎臟纖維化的主要貢獻(xiàn)者 肌成纖維細(xì)胞的激活和隨后的ECM堆積是腎臟纖維化的主要事件。激活的肌成纖維細(xì)胞是腎臟纖維化的主要貢獻(xiàn)者，因?yàn)樗軌虍a(chǎn)生最多的基質(zhì)[8]。α-平滑肌肌動(dòng)蛋白（α-SMA）是激活成纖維細(xì)胞為肌成纖維細(xì)胞的特殊標(biāo)記。同樣地，其他間質(zhì)細(xì)胞，如周細(xì)胞和血管平滑肌細(xì)胞也表達(dá)α-SMA。肌成纖維細(xì)胞的來源仍有爭(zhēng)議。常駐成纖維細(xì)胞、周細(xì)胞、間質(zhì)干細(xì)胞（MSC）樣細(xì)胞、上皮細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和循環(huán)骨髓來源細(xì)胞都是可能的前體候選者。Christoph等人對(duì)13例高血壓腎硬化導(dǎo)致的CKD患者的87 362個(gè)腎皮質(zhì)細(xì)胞進(jìn)行了全面分析[9]。在定義了表達(dá)大量ECM基因的肌成纖維細(xì)胞后，他們報(bào)告了腎臟中肌成纖維細(xì)胞的三個(gè)主要來源：PDGFRα+PDGFRβ+MEG3+成纖維細(xì)胞、PDGFRβ+COLEC11+CXCL12+成纖維細(xì)胞，以及PDGFRα-PDGFRβ+RGS5+NOTCH3+周細(xì)胞[10]。 肌成纖維細(xì)胞的激活機(jī)制是腎臟纖維化的核心問題。如上所述，腎臟損傷后形成一個(gè)纖維化的生態(tài)環(huán)境，受傷的腎小管細(xì)胞和浸潤(rùn)的免疫炎癥細(xì)胞可以分泌各種促纖維化的介質(zhì)，這些介質(zhì)通過自分泌或旁分泌途徑靶向肌成纖維細(xì)胞前體，導(dǎo)致肌成纖維細(xì)胞的激活[11]。 腎臟纖維化可通過腎小管萎縮、間質(zhì)慢性炎癥和纖維化、腎小球硬化和血管稀疏來確定。除了細(xì)胞層面的進(jìn)展外，遺傳學(xué)和表觀遺傳學(xué)是調(diào)節(jié)腎臟纖維化的深層機(jī)制。而表觀遺傳學(xué)變化的可逆性，包括DNA甲基化、RNA干擾和染色質(zhì)重塑，為通過治療策略阻止或逆轉(zhuǎn)腎臟纖維化提供了機(jī)會(huì)。目前雖然還沒有針對(duì)CKD的抗纖維化療法，但令人欣慰的是，近些年，人們發(fā)現(xiàn)越來越多的現(xiàn)有藥物，如RAS阻斷劑、SGLT2抑制劑、血管加壓素受體V2拮抗劑和非甾體抗礦物皮質(zhì)激素可以延緩CKD的進(jìn)展。同樣，許多中草藥配方、單一草藥和中草藥化合物已被證明可以減少腎臟纖維化的發(fā)生[12-15]。 結(jié)語 腎臟纖維化可通過腎小管萎縮、間質(zhì)慢性炎癥和纖維化、腎小球硬化和血管稀疏來確定，細(xì)胞層面的研究進(jìn)展顯示，肌成纖維細(xì)胞的激活和隨后的ECM堆積是腎臟纖維化的主要事件。同時(shí)器官纖維化始于纖維化龕（也就是受傷的實(shí)質(zhì)）和位于瘢痕區(qū)域內(nèi)的多個(gè)非血細(xì)胞系之間復(fù)雜的相互作用。研究分析表明，間質(zhì)細(xì)胞、免疫細(xì)胞和特定類型的腎小管上皮細(xì)胞是人類腎臟內(nèi)纖維化龕的細(xì)胞成分，在腎臟的纖維化中起到重要作用。目前雖然還沒有針對(duì)CKD的抗纖維化療法，但是人們發(fā)現(xiàn)越來越多的現(xiàn)有藥物，如RAS阻斷劑、SGLT2抑制劑、血管加壓素受體V2拮抗劑和非甾體抗礦物皮質(zhì)激素可以延緩CKD的進(jìn)展。同樣，許多中草藥配方、單一草藥和中草藥化合物已被證明可以減少腎臟纖維化的發(fā)生。 參考文獻(xiàn) 1. Chen, T. K., Knicely, D. H. & Grams, M. E. Chronic kidney disease diagnosis and management: a review. JAMA 322, 1294–1304 (2019). 2. Yuan, Q., Tang, B. & Zhang, C. Signaling pathways of chronic kidney diseases, implications for therapeutics. Signal Transduct. Target Ther. 7, 182 (2022). 3. Hansen, J. et al. A reference tissue atlas for the human kidney. Sci. Adv. 8, eabn4965 (2022). 4. Ramachandran, P. et al. Resolving the fibrotic niche of human liver cirrhosis at single-cell level. Nature 575, 512–518 (2019). 5. Li, L., Fu, H. & Liu, Y. The fibrogenic niche in kidney fibrosis: components and mechanisms. Nat Rev Nephrol. 2022 Sep;18(9):545-557. 6. Joshi, N. et al. A spatially restricted fibrotic niche in pulmonary fibrosis is sustained by M-CSF/M-CSFR signalling in monocyte-derived alveolar macrophages. Eur Respir J. 2020 Jan 16;55(1):1900646. 7. Kuppe, C. et al. Decoding myofibroblast origins in human kidney fibrosis. Nature. 2021 Jan;589(7841):281-286. 8. Yuan, Q., Tan, R. J. & Liu, Y. Myofibroblast in kidney fibrosis: origin, activation, and regulation. Adv. Exp. Med. Biol. 1165, 253–283 (2019). 9. Kuppe, C. et al. Decoding myofibroblast origins in human kidney fibrosis. Nature 589, 281–286 (2021). 10. Kramann, R. et al. Perivascular Gli1+ progenitors are key contributors to injury- induced organ fibrosis. Cell Stem Cell 16, 51–66 (2015). 11. Li, L., Fu, H. & Liu, Y. The fibrogenic niche in kidney fibrosis: components and mechanisms. Nat. Rev. Nephrol. 18, 545–557 (2022). 12. Zhong, Y., Menon, M. C., Deng, Y., Chen, Y. & He, J. C. Recent advances in traditional chinese medicine for kidney disease. Am. J. Kidney Dis. 66, 513–522 (2015). 13. Yang, L., Wang, B., Ma, L. & Fu, P. Traditional Chinese herbs and natural products in hyperuricemia-induced chronic kidney disease. Front. Pharm. 13, 971032 (2022). 14. Guo, L. et al. Targeted delivery of celastrol to mesangial cells is effective against mesangioproliferative glomerulonephritis. Nat. Commun. 8, 878 (2017). 15. Zhong, Y. et al. Arctigenin attenuates diabetic kidney disease through the activation of PP2A in podocytes. Nat. Commun. 10, 4523 (2019). （來源：《腎醫(yī)線》編輯部） |
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