治療腦腫瘤，NK細(xì)胞將成為下一個(gè)頂流！

鐵道之旅 2023-05-04 發(fā)布于河北

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2023年2月15日Nature子刊發(fā)表了一篇論文，論文中對(duì)近年來針對(duì)腦腫瘤的NK細(xì)胞療法臨床試驗(yàn)進(jìn)行了總結(jié)。相較于傳統(tǒng)治療方式，NK細(xì)胞療法被認(rèn)為是一種有前途、新穎的腦腫瘤治療方式。

腦腫瘤知多少

腦腫瘤即顱內(nèi)腫瘤，是發(fā)生于顱腔內(nèi)的神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤，約占所有癌癥的1.4%。腦腫瘤可分為良性腫瘤、惡性腫瘤以及其它腫瘤。其中良性腫瘤包括垂體瘤、腦膜瘤以及聽神經(jīng)瘤；惡性腫瘤比較常見的是膠質(zhì)瘤；其它類型腫瘤比較常見的包括顱咽管瘤、淋巴瘤以及脊索瘤等。

雖然腫瘤有良性惡性之分，但是我們顱腔空間小，容積固定。顱內(nèi)若長有腫瘤勢必會(huì)壓迫周圍腦組織，導(dǎo)致中樞神經(jīng)損害從而造成顱內(nèi)壓升高。因此無論腦腫瘤良性還是惡性，都存在較大風(fēng)險(xiǎn)。

引發(fā)腦腫瘤因素

一、基因遺傳

腦腫瘤和其他的癌癥一樣也會(huì)受到遺傳因素的影響，有些患者由于攜帶先天性腦癌易感基因，就非常容易患上腦腫瘤。

二、胚胎發(fā)育異常

當(dāng)胎兒在發(fā)育的時(shí)候受到藥物或者其他因素的影響，導(dǎo)致腦胚胎發(fā)育遺傳，嬰兒誘發(fā)先天性腦腫瘤。

三、化學(xué)因素

一些化學(xué)致癌物質(zhì)如甲基膽蒽、甲基液硝尿以及亞硝尿等都會(huì)致使腦顱內(nèi)的細(xì)胞變異而出現(xiàn)腦腫瘤。

四、飲食習(xí)慣

長期的飲食結(jié)構(gòu)、生活習(xí)慣等因素造成體質(zhì)松化，人體整體機(jī)能下降引起腦癌、腎虛，肝腎同源，腎虛肝也虛進(jìn)而引起上焦代謝循環(huán)變慢，阻塞腦動(dòng)脈、血?dú)饽郎?，這時(shí)候一些腦部的寄生蟲、病毒就會(huì)大量繁殖，造成腦部的嚴(yán)重的損傷。

腦腫瘤治療研究

腦腫瘤作為一種嚴(yán)重的疾病，通常需要綜合治療來控制病情。目前治療方案通常包括手術(shù)、放療以及化療等。對(duì)于部分良性腫瘤具有良好治療效果，然而對(duì)于膠質(zhì)瘤、髓母細(xì)胞瘤和彌漫性內(nèi)源性腦橋膠質(zhì)瘤等惡性腫瘤治療效果不盡理想，且存在不小的復(fù)發(fā)可能。

近年來通過研究發(fā)現(xiàn)，腦腫瘤患者在進(jìn)行放療或化療后，炎癥介質(zhì)如轉(zhuǎn)化生長因子β（TGF-β）等會(huì)導(dǎo)致NK細(xì)胞失去原有功能。此外部分腫瘤細(xì)胞如膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞表達(dá)的要組織相容性復(fù)合物I類分子與NK細(xì)胞抑制受體結(jié)合并抑制其免疫功能。有大量研究表明，NK細(xì)胞在腦轉(zhuǎn)移、腦膜瘤中起重要作用，這些為給予NK細(xì)胞療法治療腦腫瘤奠定了基礎(chǔ)。

腦腫瘤免疫治療研究匯總

目前雖然有多項(xiàng)針對(duì)腦腫瘤NK/CAR-NK療法正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)，但尚無大規(guī)模臨床試驗(yàn)效果報(bào)道。在Nature子刊論文中，匯總了近年來針對(duì)腦腫瘤NK細(xì)胞療法臨床試驗(yàn)。NK細(xì)胞療法依然成為腦腫瘤治療新方向。

成人腦腫瘤

目前，針對(duì)成人腦腫瘤的NK細(xì)胞療法大多集中于克服腫瘤微環(huán)境的免疫抑制信號(hào)，并通過與單抗、細(xì)胞因子等治療藥物聯(lián)用來放大NK細(xì)胞的效果。使用經(jīng)過體外擴(kuò)增和激活的NK細(xì)胞適應(yīng)性免疫療法針對(duì)高等級(jí)膠質(zhì)瘤患者的臨床試驗(yàn)已經(jīng)步入了臨床階段。

??2004年，一項(xiàng)NK細(xì)胞治療復(fù)發(fā)性惡性膠質(zhì)瘤臨床試驗(yàn)中。接受治療的9名患者中有4名出現(xiàn)了腫瘤消退；

??2020年，有臨床試驗(yàn)證實(shí)了NK細(xì)胞治療與mTOR抑制劑的聯(lián)用對(duì)成年復(fù)發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者的安全性，第6個(gè)月時(shí)疾病控制率為72%，其中3名患者的腫瘤消退分別持續(xù)14個(gè)月、22個(gè)月和27個(gè)月；

??2021年韓國針對(duì)復(fù)發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的一項(xiàng)臨床研究中，使用患者自身外周血來源的NK細(xì)胞，經(jīng)體外擴(kuò)增與激活并回輸至患者體內(nèi)。研究結(jié)果顯示：14名患者的中位總生存期為22.5個(gè)月，中位無進(jìn)展生存期為10個(gè)月，5名患者存活超過2年；

??目前有兩項(xiàng)基于CAR-NK的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行，其一正在進(jìn)行1期臨床、通過顱內(nèi)注射NK-92/5.28.z CAR-NK治療復(fù)發(fā)性HER2陽性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，另一項(xiàng)則是靶向MUC1抗原的新型特異性CAR-NK細(xì)胞療法，用于治療復(fù)發(fā)或難治性實(shí)體瘤（包括惡性膠質(zhì)瘤）。

兒童腦腫瘤

兒童腦腫瘤與成人腦腫瘤的差別相對(duì)較大，其腫瘤微環(huán)境中免疫抑制性較低，并且二者微環(huán)境的表型特征在分子和組織學(xué)腫瘤類型之間也有所不同。

??2020年，一項(xiàng)1期臨床研究使用NK細(xì)胞治療復(fù)發(fā)性/難治性腦腫瘤，招募21歲以下復(fù)發(fā)性/難治性髓母細(xì)胞瘤、AT/RT以及室管膜瘤患者，9名接受治療的患者中有8名患者病情進(jìn)展，其中一名患者病情保持穩(wěn)定，證實(shí)了自身的安全性；

??2020年一項(xiàng)2期臨床試驗(yàn)STIR招募了所有年齡段、實(shí)體瘤和中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤（復(fù)發(fā)性/難治性高危惡性腦腫瘤）患者，異體NK細(xì)胞的安全性良好，整個(gè)隊(duì)列的1年和2年OS分別為64%和40%。

作為T細(xì)胞療法的替代品，由于安全性更高，NK和CAR-NK細(xì)胞療法在治療侵襲性中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤中的發(fā)展勢頭越來越大。但在治療中仍存在著難以攻克的難關(guān)——血腦屏障。隨著臨床試驗(yàn)不斷進(jìn)展，可通過改變NK細(xì)胞給藥方式提高腫瘤覆蓋率，或者通過NK細(xì)胞標(biāo)記和體內(nèi)跟蹤實(shí)時(shí)發(fā)現(xiàn)腫瘤部位，進(jìn)一步殺傷腫瘤細(xì)胞。

文章來源：細(xì)胞科研院

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