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細(xì)顆粒物（PM2.5）增加肺癌風(fēng)險的方式，我們之前的理解可能錯了。

近日，由英國弗朗西斯·克里克研究所Charles Swanton領(lǐng)銜的國際團(tuán)隊，在頂級期刊《自然》以封面論文的形式發(fā)表重磅研究成果，揭開了PM2.5驅(qū)動肺癌的機(jī)制[1]。

他們發(fā)現(xiàn)，PM2.5沒有在肺細(xì)胞中誘發(fā)新的促癌突變，而是促進(jìn)大量巨噬細(xì)胞進(jìn)入肺組織，釋放IL-1β創(chuàng)造炎性環(huán)境，讓肺部原本存在的攜帶致癌突變（EGFR或KRAS）的正常肺細(xì)胞惡變，成為肺癌的種子。

他們還分析了英國、加拿大、中國和韓國32957名肺癌患者的數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)僅3年的高PM2.5暴露可能就足以使EGFR突變驅(qū)動的肺癌發(fā)生。這或許在一定程度上也解釋了為什么中國肺癌患者EGFR突變攜帶率較高。

論文首頁截圖

空氣污染對人類的健康有重大威脅。

世界衛(wèi)生組織在2021年發(fā)布的報告顯示，空氣污染每年造成700萬人死亡，其中99%的人生活在空氣質(zhì)量較差（年平均污染物超過5μg/m3）的地區(qū)[2]。

雖然已經(jīng)有很多研究發(fā)現(xiàn)PM2.5與患心臟病或肺癌等疾病的風(fēng)險增加發(fā)生有關(guān)[2]，但是科學(xué)家對空氣污染導(dǎo)致肺癌具體機(jī)制還缺乏清晰的認(rèn)知。

要想解決問題，首先就得提出一個好的假設(shè)。對于空氣污染導(dǎo)致肺癌的原因，Swanton團(tuán)隊有自己的想法。

他們注意到，最近三四年的一些研究數(shù)據(jù)表明，許多致癌物不會在腫瘤中留下可檢測的DNA突變特征[4,5]；而且在從不吸煙的肺癌患者（LCINS）腫瘤中，也沒有發(fā)現(xiàn)外源性致癌基因突變[6,7]。

他們在分析TRACERx 421隊列中的肺腺癌基因組后發(fā)現(xiàn)，在7-12%的吸煙者肺癌患者的腫瘤中也沒有找到吸煙相關(guān)的致癌突變特征。

以上數(shù)據(jù)促使Swanton團(tuán)隊提出一個假設(shè)：空氣污染物可能會促進(jìn)肺組織微環(huán)境的炎癥變化，使預(yù)先存在的突變克隆增殖，進(jìn)而引發(fā)癌癥。簡單來說，空氣污染沒有誘發(fā)突變，而是把攜帶突變的健康肺細(xì)胞推上了癌變之路。

有了這個假設(shè)，研究方向一下子就變得清晰了。

他們選擇研究由EGFR突變驅(qū)動的肺癌與空氣污染之間的關(guān)系。原因很簡單，EGFR突變在從不吸煙的肺癌患者中流行率很高，遠(yuǎn)高于吸煙的肺癌患者。因此，或許就是空氣污染改變了肺組織的微環(huán)境，推動了EGFR突變驅(qū)動肺癌的發(fā)生。

接下來，他們詳細(xì)研究了英國、加拿大、韓國和中國臺灣肺癌患者基因組數(shù)據(jù)和當(dāng)?shù)豍M2.5數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)與低暴露（＜6.77μg/m3）相比，高暴露（＞7.27μg/m3）3年后，EGFR驅(qū)動的肺癌病例的頻率明顯更高（40% vs 73%，P=0.03）。

他們還分析了英國生物庫中407509名參與者的數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)PM2.5水平與肺癌總體發(fā)病率有關(guān)（HR=1.08，P≤0.001）。這說明，空氣污染對肺癌的驅(qū)動作用不限于EGFR驅(qū)動的肺癌。

基于以上研究結(jié)果，他們認(rèn)為，EGFR驅(qū)動的肺癌發(fā)病率與PM2.5暴露水平之間存在關(guān)聯(lián)，而且3年的空氣污染暴露就足以讓這種關(guān)聯(lián)顯現(xiàn)出來。

不同國家或地區(qū)EGFR突變驅(qū)動肺癌與PM2.5之間的關(guān)系

人體內(nèi)發(fā)現(xiàn)的相關(guān)性，需要在小鼠身上揭示背后的機(jī)制。

Swanton團(tuán)隊讓肺部表達(dá)EGFR^L858R的肺腺癌小鼠模型，分別暴露于PBS、5μg和50μg的細(xì)顆粒物。他們發(fā)現(xiàn)與PBS對照組相比，露于5μg和50μg細(xì)顆粒物的小鼠肺部腫瘤負(fù)擔(dān)更大，而且呈現(xiàn)出劑量依賴性。

細(xì)顆粒物暴露導(dǎo)致小鼠肺部出現(xiàn)更多腫瘤

將EGFR^L858R的表達(dá)限制在肺泡II型上皮細(xì)胞（AT2）內(nèi)，細(xì)顆粒物也增加了腫瘤的負(fù)擔(dān)。更讓人吃驚的是，即使在EGFR^L858R誘導(dǎo)表達(dá)之前暴露于細(xì)顆粒物也會增加肺部腫瘤負(fù)擔(dān)。同樣地，在KRAS^G12D肺癌小鼠模型中，暴露于細(xì)顆粒物也會增加肺部腫瘤負(fù)擔(dān)。

這些數(shù)據(jù)共同表明，在致癌的KRAS和EGFR小鼠模型中，無論是在致癌基因表達(dá)之前還是表達(dá)之后暴露于細(xì)顆粒物，都可以促進(jìn)肺部腫瘤的進(jìn)展。

那暴露于細(xì)顆粒物之后，小鼠肺部的基因突變增加了嗎？答案是沒有。免疫系統(tǒng)在這個過程中又起到了什么作用呢？答案竟然是，必不可少。也就是說，細(xì)顆粒物促癌確實不是通過增加突變實現(xiàn)的，而是依賴于免疫系統(tǒng)，一旦小鼠免疫缺陷，細(xì)顆粒物就沒有促癌作用了！

在免疫缺陷小鼠體內(nèi)，細(xì)顆粒物不促癌

如此看來，肯定又是哪種免疫細(xì)胞幫了倒忙或者干脆叛變了。

介導(dǎo)有毒顆粒物誘發(fā)肺部局部免疫反應(yīng)的巨噬細(xì)胞[9]，進(jìn)入Swanton團(tuán)隊的視線。而且研究數(shù)據(jù)也表明，短暫的細(xì)顆粒物暴露之后，浸潤到肺部的巨噬細(xì)胞持續(xù)增加。幾年前也有研究發(fā)現(xiàn)，肺部巨噬細(xì)胞在暴露于細(xì)顆粒物后，會釋放炎癥細(xì)胞因子[11]。因此，Swanton團(tuán)隊推測，巨噬細(xì)胞可能在細(xì)顆粒物促癌的過程中發(fā)揮著核心作用。

事實確實如此，Swanton團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)，在細(xì)顆粒物的刺激下，巨噬細(xì)胞會釋放IL-1β，IL-1β信號是促進(jìn)細(xì)顆粒物介導(dǎo)EGFR驅(qū)動的肺癌所必需的，用抗IL-1β抗體阻斷這一過程，可以抑制細(xì)顆粒物的促癌作用。

那么正常的肺上皮細(xì)胞暴露于細(xì)顆粒物之后會出現(xiàn)哪些變化呢？又為何會變成癌細(xì)胞呢？

基于肺組織的轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)，Swanton團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)與AT2處于祖細(xì)胞（成體干細(xì)胞）狀態(tài)和巨噬細(xì)胞招募有關(guān)的基因表達(dá)上調(diào)。他們回顧性分析一個人體研究的數(shù)據(jù)之后，也發(fā)現(xiàn)了類似的現(xiàn)象。也就是說，EGFR^L858R AT2細(xì)胞在暴露于細(xì)顆粒物后，會發(fā)生轉(zhuǎn)錄重編程，進(jìn)入有侵略性的祖細(xì)胞狀態(tài)。值得一提的是，只有在EGFR^L858R和細(xì)顆粒物同時存在的情況下，AT2才能進(jìn)入祖細(xì)胞狀態(tài)。

再結(jié)合前面巨噬細(xì)胞的研究數(shù)據(jù)，Swanton團(tuán)隊復(fù)原了細(xì)顆粒物誘發(fā)肺癌的全過程：在細(xì)顆粒物的刺激下，肺上皮細(xì)胞會招募巨噬細(xì)胞進(jìn)入肺部，細(xì)顆粒物又刺激巨噬細(xì)胞釋放IL-1β，導(dǎo)致EGFR^L858R AT2重編程，進(jìn)入祖細(xì)胞狀態(tài)，成為啟動肺癌的種子。

機(jī)制示意圖

如此看來，攜帶EGFR或KRAS突變的人，如果生活在空氣污染嚴(yán)重的地區(qū)，那就有些危險了。

為了初步了解人群中攜帶EGFR或KRAS突變的比例，Swanton團(tuán)隊分析了不同隊列的監(jiān)測數(shù)據(jù)。他們在一個有295例健康肺組織樣本的隊列中，發(fā)現(xiàn)54例（18%）攜帶有EGFR驅(qū)動突變；在81個健康肺組織樣本中，發(fā)現(xiàn)43個（53%）攜帶有KRAS驅(qū)動突變。還有個更具體的數(shù)據(jù)是，在每554500個健康肺細(xì)胞中才有1個攜帶致癌性EGFR突變的細(xì)胞。此外，他們還發(fā)現(xiàn)，年齡與突變數(shù)之間存在顯著的相關(guān)性。

總的來說，Swanton團(tuán)隊的這個研究再次證實了空氣污染與肺癌之間存在因果關(guān)系，還破解了背后的機(jī)制，讓我們對空氣污染促肺癌有了更深入的了解。

《自然》封面

我還記得，大約在5年前，科學(xué)家開始關(guān)注健康組織中的體細(xì)胞突變情況。當(dāng)時，他們的研究結(jié)果讓我大吃一驚，因為研究數(shù)據(jù)表明幾乎人人都攜帶基因突變，而且33%的人還攜帶有癌癥相關(guān)突變[12,13]。

在一定程度上，Swanton團(tuán)隊再次證明了健康組織中確實存在致癌突變。更重要的是，Swanton團(tuán)隊的研究讓我們意識到，這些因增殖而出現(xiàn)自發(fā)基因突變的正常細(xì)胞，在外界環(huán)境（例如PM2.5）的影響下，就有可能往惡性方向發(fā)展，導(dǎo)致癌癥的發(fā)生。

如果隨著年齡的增長，體細(xì)胞突變的發(fā)生和積累是不可改變的，那么我們確實該保護(hù)好我們的生存環(huán)境了，降低外界刺激增加癌癥風(fēng)險的可能性。另外，這個研究還有個預(yù)防癌癥的啟示，或許抗炎可以預(yù)防此類癌癥的發(fā)生。

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本文作者丨BioTalker