日前，Acadia Pharmaceuticals 宣布，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)了DAYBUE（trofinetide，曲非奈肽）用于治療兩歲及以上的成人和兒童Rett綜合征。這也意味著，DAYBUE成為了第一個也是唯一一個被批準(zhǔn)用于治療Rett綜合征的藥物。預(yù)計(jì)該藥物將于4月底上市銷售。

Acadia 公司 CEO Steve Davis 表示，此次獲批對Rett綜合征患者及家人和Acadia公司來說，都是一個重要里程碑。作為FDA批準(zhǔn)的第一種治療Rett綜合征的藥物，DAYBUE現(xiàn)在有可能為患者及其家人的生活帶來有意義的改變。感謝所有Rett綜合征患者、護(hù)理人員、臨床研究人員和Acadia公司的員工，他們?yōu)檫@一天的到來做出了貢獻(xiàn)，期待盡快將DAYBUE提供給患者。

關(guān)于Rett綜合征

Rett綜合征，是一種罕見的進(jìn)行性神經(jīng)發(fā)育障礙，會導(dǎo)致嚴(yán)重的智力殘疾，運(yùn)動能力喪失和自閉癥樣癥狀，目前還沒有治愈方法。Rett綜合征是由位于X染色體上的MECP2基因的功能喪失突變引起的，因此，通常只有女孩患此疾?。行曰颊咄ǔＴ诔錾蟛痪秘舱郏?。

Rett綜合征患者在6-18個月大之前有一段正常發(fā)育期，隨后會出現(xiàn)明顯的發(fā)育退化，喪失已習(xí)得的交流溝通能力和手部使用能力。Rett綜合征的癥狀還可能包括手部刻板印象的發(fā)展，如絞手和拍手，以及步態(tài)異常。

FDA對DAYBUE的批準(zhǔn)，是由于其3期臨床試驗(yàn)結(jié)果，這項(xiàng)臨床試驗(yàn)評估了DAYBUE和安慰劑對187名5-20歲Rett綜合征女性患者的療效和安全性。與安慰劑相比，DAYBUE治療在兩個共同主要療效終點(diǎn)上均表現(xiàn)出統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著改善，最常見的副作用是腹瀉（82%）和嘔吐（29%）。

關(guān)于DAYBUE（trofinetide，曲非奈肽）

DAYBUE（trofinetide，曲非奈肽），是類胰島素生長因子I（IGF-1）的氨基末端三肽的一種新型合成類似物，旨在通過潛在減少神經(jīng)炎癥和支持突觸功能來治療Rett綜合征的核心癥狀。它被認(rèn)為可以刺激突觸成熟，克服Rett綜合征病理生理學(xué)特征的突觸和神經(jīng)元不成熟。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，IGF-1由兩種主要類型的腦細(xì)胞產(chǎn)生——神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞。大腦中的IGF-1對正常發(fā)育以及對損傷和疾病的反應(yīng)都至關(guān)重要。DAYBUE已被證明可以抑制炎癥細(xì)胞因子的產(chǎn)生，抑制小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞的過度激活，并增加可與IGF-1受體結(jié)合的可用IGF-1的數(shù)量。

Rett綜合征的基因療法

眾所周知，女性有兩條X染色體，但其中一條X染色體會隨機(jī)失活，每條X染色體上都有一個MECP2基因拷貝，而大多數(shù)Rett綜合征患者只有一個MECP2基因突變，也就是說，大多數(shù)Rett綜合征患者的神經(jīng)元中失活的那條X染色體上其實(shí)還存在一個正常的MECP2基因，只是該基因未表達(dá)。

因此，這對于Rett綜合征的治療來說是一個機(jī)會，重新激活這個基因拷貝可能是一個很好的治療策略。

2023年1月，哥倫比亞大學(xué) X. Shawn Liu 團(tuán)隊(duì)等在 Science 子刊 Science Translational Medicine 上發(fā)表了題為：Multiplex epigenome editing of MECP2 to rescue Rett syndrome neurons 的研究論文。

研究團(tuán)隊(duì)通過dCas9-Tet1來激活原本沉默的MECP2基因表達(dá)，同時，還使用了基于新型基因編輯工具CRISPR-Cpf1的dCpf1-CTCF，將CTCF蛋白引入MECP2附近，進(jìn)一步解除X染色體失活對MECP2基因的沉默。從而在Rett綜合征神經(jīng)元中重新激活MECP2的正?？截?，有效恢復(fù)神經(jīng)元功能，這一表觀遺傳調(diào)控策略有望發(fā)展為治療Rett綜合征的療法。