在全球范圍內(nèi)，肺癌是發(fā)生率第二高的癌癥，也是癌癥死亡的主要原因。

小細(xì)胞肺癌（SCLC）約占所有肺癌的15%，它進(jìn)展迅速，而且在早期就發(fā)生轉(zhuǎn)移。據(jù)統(tǒng)計(jì)，大約70%的患者確診時(shí)就已經(jīng)處于廣泛期[1]。

科學(xué)家為了開發(fā)新療法做出了巨大努力，然而幾十年來以鉑類為基礎(chǔ)的化療仍然是廣泛期SCLC（ES-SCLC）的標(biāo)準(zhǔn)一線治療方案，這些治療方案的中位總生存期為9-11個(gè)月[2]。

PD-L1抑制劑的出現(xiàn)，改變了ES-SCLC的治療框架。在IMpower133[3,4]和CASPIAN[5,6]研究中，與化療相比，PD-L1抑制劑聯(lián)合化療給ES-SCLC患者帶來了總生存期的顯著改善。由吉林省腫瘤醫(yī)院程穎教授和中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院王潔教授共同擔(dān)任主要研究者的CAPSTONE-1研究，又將PD-L1抑制劑聯(lián)合化療治療ES-SCLC的療效提升到了新高度[7]。

▲ 論文首頁截圖

發(fā)表在頂級(jí)醫(yī)學(xué)期刊《柳葉刀·腫瘤學(xué)》雜志上的CAPSTONE-1研究數(shù)據(jù)表明，PD-L1抑制劑阿得貝利單抗聯(lián)合化療組的中位總生存時(shí)間（OS）達(dá)到了15.3個(gè)月，患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)下降了28%（p=0.0017）。這也是迄今為止，PD-L1抑制劑聯(lián)合化療取得的最長中位OS（mOS）。

阿得貝利單抗的優(yōu)異表現(xiàn)，與恒瑞研發(fā)團(tuán)隊(duì)的精心設(shè)計(jì)密不可分。

精挑細(xì)琢，極致純凈

單克隆抗體已經(jīng)成為治療各類惡性腫瘤的重要手段。

與小分子藥物不同，單克隆抗體藥物除了可以阻斷信號(hào)通路之外，還可以通過Fc段與效應(yīng)免疫細(xì)胞表面的受體FcγR結(jié)合，介導(dǎo)免疫應(yīng)答反應(yīng)。這也是單克隆抗體發(fā)揮療效的重要生物學(xué)基礎(chǔ)。

例如，單克隆抗體的Fc段與FcγRI結(jié)合，可誘發(fā)抗體依賴性細(xì)胞因子釋放（ADCR），F(xiàn)c段與FcγRIIa結(jié)合可以介導(dǎo)抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的吞噬作用（ADCP），F(xiàn)c段與FcγRIIIa結(jié)合可介導(dǎo)抗體依賴的細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性作用（ADCC）[8-10]。此外，一些治療性單克隆抗體還可以介導(dǎo)補(bǔ)體（C1q）依賴的細(xì)胞毒性作用（CDC）。簡單來說，這些作用都會(huì)導(dǎo)致靶細(xì)胞死亡。

▲ 治療性抗體介導(dǎo)的免疫應(yīng)答[8]

既往已上市的PD-L1抑制劑在抗體篩選時(shí)，考慮PD-L1表達(dá)在腫瘤細(xì)胞表面，除了阻斷PD-L1/PD-1通路，恢復(fù)T細(xì)胞識(shí)別殺傷腫瘤的作用，同時(shí)會(huì)保留抗體Fc段與FcγR結(jié)合的能力，從而利用抗體Fc段的效應(yīng)功能進(jìn)一步殺傷腫瘤細(xì)胞。Avalumab等PD-L1抑制劑就保留了Fc段效應(yīng)功能。

然而，早在2015年就有文獻(xiàn)報(bào)道，PD-L1不僅在腫瘤細(xì)胞表達(dá)，在包括T細(xì)胞、B細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞（DCs）等免疫細(xì)胞上也有表達(dá)[11]。有文獻(xiàn)指出，免疫檢查點(diǎn)抑制劑，不希望免疫細(xì)胞耗盡，消除Fc段功能尤為重要[12]。

因此，恒瑞的研發(fā)團(tuán)隊(duì)在立項(xiàng)之初就確定，新開發(fā)的單克隆抗體只作為PD-1/PD-L1信號(hào)通路的抑制劑，盡可能消除對(duì)免疫細(xì)胞的潛在不良影響。這和之前進(jìn)口藥物的研發(fā)思路完全不一樣。在這個(gè)大原則的指引下，天然沒有CDC作用，且ADCC和ADCP作用較弱的lgG4型抗體成了首選。

▲ 不同類型抗體的特征[9]

基于設(shè)定的高親和力、高阻斷活性及高體外免疫刺激活性目標(biāo)，恒瑞的研發(fā)團(tuán)隊(duì)從大量的雜交瘤抗體中篩選獲得目標(biāo)IgG4型抗體，并完成人源化。

在篩選到合適的靶向PD-L1的lgG4型抗體之后，接下來要做的就是進(jìn)一步消除/降低ADCC、ADCP和ADCR作用。ADCR效應(yīng)的降低，一方面可以減少IL-8的釋放，增強(qiáng)免疫療效，另一方面可以減少IL-6的釋放，減少免疫相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生。

因此，恒瑞的研發(fā)團(tuán)隊(duì)給阿得貝利單抗的Fc段實(shí)施了234A/235A定點(diǎn)改造。改造后，與野生型IgG4型抗體相比，阿得貝利單抗與FcγRIIIa、FcγRIIa和FcγRI的親和力顯著降低。

▲ 不同抗體與不同受體的親和力（Durva非市售，數(shù)據(jù)由恒瑞提供）

以上的選擇和改造，最大限度的降低了阿得貝利單抗的效應(yīng)功能，對(duì)表達(dá)PD-L1的免疫細(xì)胞起到了很好的保護(hù)作用。從目前查閱的文獻(xiàn)來看，阿得貝利單抗也是截止目前唯一一個(gè)公布Fc段改造位點(diǎn)的國產(chǎn)免疫檢查點(diǎn)抑制劑。

不過，阿得貝利單抗的改造沒有就此結(jié)束。由于在自然情況下，IgG4型抗體之間的抗原結(jié)合片段（Fab）會(huì)發(fā)生置換，形成一個(gè)新的雙特異性抗體[13]，而且這種置換還會(huì)導(dǎo)致不良反應(yīng)的發(fā)生[14]。因此，研究人員得解決IgG4型抗體的這一弊病。

好在科學(xué)家早就找到了解決方案，只要給抗體Fab段實(shí)施S228P突變改造，就可以避免lgG4型抗體的Fab段置換，使抗體更穩(wěn)定[13]。阿得貝利單抗的Fab段就采用了S228P突變改造。

與Atezolizumab和Durvalumab相比：阿得貝利單抗與PD-L1的結(jié)合角度更居中；結(jié)合區(qū)域更接近其天然受體PD-1；結(jié)合面積更接近其天然受體PD-1。

▲ 不同抗體結(jié)合表位的比較（數(shù)據(jù)由恒瑞提供）

此外，衡量免疫檢查點(diǎn)抑制劑的另外一個(gè)重要指標(biāo)就是親和力，即PD-1/PD-L1抑制劑與受體之間的結(jié)合力。親和力的強(qiáng)弱，直接影響到了藥物效果、臨床的最佳劑量和部分不良反應(yīng)程度。

親和力常見評(píng)估指標(biāo)為解離常數(shù)Kd，Kd表示處于平衡狀態(tài)時(shí)配體與受體的解離程度，Kd值越大，說明解離越多，代表配體與受體之間的親和力越弱；Kd值越小，說明解離越少，代表配體與受體間的親和力越強(qiáng)。

研究數(shù)據(jù)顯示，阿得貝利單抗的解離常數(shù)Kd值僅為0.27×10-10nmol/L較低，親和力相較于已上市的PD-L1抑制劑更強(qiáng)[7]。

不同抗體解離常數(shù)的比較[7]

抗瘤能力強(qiáng)，安全性優(yōu)異

那么上面一系列的精心設(shè)計(jì)有沒有提高阿得貝利單抗的抗癌活性和安全性呢？

在臨床前的IFN-γ釋放實(shí)驗(yàn)中，研究人員發(fā)現(xiàn)阿得貝利單抗刺激T細(xì)胞釋放IFN-γ的EC50值更低，說明阿得貝利單抗激活T細(xì)胞的能力極強(qiáng)。

現(xiàn)在回頭看CAPSTONE-1研究數(shù)據(jù)的話，就會(huì)發(fā)現(xiàn)創(chuàng)紀(jì)錄的中位OS（阿得貝利單抗+化療 vs 單純化療：15.3個(gè)月 vs 12.8個(gè)月），也印證了阿得貝利單抗具有很強(qiáng)的抗腫瘤活性。

▲ 阿得貝利單抗聯(lián)合化療一線治療mOS達(dá)15.3個(gè)月，顯著優(yōu)于單純化療

阿得貝利單抗的安全性數(shù)據(jù)也是非常值得關(guān)注，CAPSTONE-1研究表明，阿得貝利單抗聯(lián)合化療治療組的≥3級(jí)免疫相關(guān)不良事件發(fā)生率低，均不超過1.8%[7]。從因任何不良事件（AE）導(dǎo)致的死亡和停藥率來看，阿得貝利單抗相較其他已經(jīng)獲批ES-SCLC適應(yīng)證的PD-1/PD-L1抑制劑也更低[3,5,15]。

▲ 不同臨床研究中因任何AE導(dǎo)致的死亡和停藥率（圖片由恒瑞提供）

阿得貝利單抗聯(lián)合化療相較于對(duì)照組，免疫不良反應(yīng)（irAEs）的發(fā)生率增加更低，僅提升10.6%。

▲ 重要ES-SCLC III期注冊(cè)臨床研究irAEs提升率（圖片由恒瑞提供）

總的來說，阿得貝利單抗的研發(fā)彰顯了國產(chǎn)創(chuàng)新藥研發(fā)的新力量，從抗體選擇到抗體改造，都沒有跟隨進(jìn)口PD-L1抑制劑的研發(fā)思路，在PD-L1抑制劑中突破性選擇IgG4抗體類型且進(jìn)行了Fc段改造，讓抗體作用更專注在阻斷抑制PD-L1這一信號(hào)通路，避免對(duì)非靶細(xì)胞的殺傷作用，不僅要追求抗腫瘤的療效強(qiáng)，更要追求治療過程中安全性高。CAPSTONE-1研究也證實(shí)了阿得貝利單抗抗腫瘤活性強(qiáng)、安全性高的特點(diǎn)。

期待阿得貝利單抗能夠打破進(jìn)口PD-L1的價(jià)格壟斷，惠及更多中國小細(xì)胞肺癌患者。

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