本品主要成份為富馬酸喹硫平。

化學(xué)名稱：11-[4-[2-(2-羥乙氧基)乙基-1-哌嗪基]二苯并[b,f][1,4]硫氮雜卓半富馬酸鹽

化學(xué)結(jié)構(gòu)式：

分子式：C₄₂H₅₀N₆O₄S₂·C₄H₄O₄

分子量：883.09

按C₂₁H₂₅N₃O₂S計(jì)：(1)25mg (2)50mg (3)0.1g (4)0.2g (5)0.3g

囗服。一日2次，飯前或飯后服用。

成人：

1.用于治療精神分裂癥

治療初期的日總劑量為：第一日50mg（(1)25mg：2片；(2)50mg：1片；(3)0.1g：1/2片；(4)0.2g：1/4片；(5)0.3g：1/6片），第二日100mg（(1)25mg：4片；(2)50mg：2片；(3)0.1g：1片；(4)0.2g：1/2片；(5)0.3g：1/3片），第三日200mg（(1)25mg：8片；(2)50mg：4片；(3)0.1g：2片；(4)0.2g：1片；(5)0.3g：2/3片），第四日300mg（(1)25mg：12片；(2)50mg：6片；(3)0.1g：3片；(4)0.2g：3/2片；(5)0.3g：1片）。

從第四日以后，將劑量逐漸增加到有效劑量范圍，一般為每日300-450mg（(1)25mg：12-18片；(2)50mg：6-9片；(3)0.1g：3-9/2片；(4)0.2g：3/2-9/4片；(5)0.3g：1-3/2片）?？筛鶕?jù)患者的臨床反應(yīng)和耐受性將劑量調(diào)整為每日150～750mg（(1)25mg：6-30片；(2)50mg：3-15片；(3)0.1g：3/2-15/2片；(4)0.2g：3/4-15/4片；(5)0.3g：1/2-5/2片）。

2.用于治療雙相情感障礙的躁狂發(fā)作

當(dāng)用作單一治療或情緒穩(wěn)定劑的輔助治療時(shí)，治療初期的日總劑量為第一日100mg（(1)25mg：4片；(2)50mg：2片；(3)0.1g：1片；(4)0.2g：1/2片；(5)0.3g：1/3片），第二日200mg（(1)25mg：8片；(2)50mg：4片；(3)0.1g：2片；(4)0.2g：1片；(5)0.3g：2/3片），第三日300mg（(1)25mg：12片；(2)50mg：6片；(3)0.1g：3片；(4)0.2g：3/2片；(5)0.3g：1片），第四日400mg（(1)25mg：16片；(2)50mg：8片；(3)0.1g：4片；(4)0.2g：2片；(5)0.3g：4/3片）。到第六日可進(jìn)一步將劑量調(diào)至每日800mg（(1)25mg：32片；(2)50mg：16片；(3)0.1g：8片；(4)0.2g：4片；(5)0.3g：8/3片），但每日劑量增加幅度不得超過(guò)200mg（(1)25mg：8片；(2)50mg：4片；(3)0.1g：2片；(4)0.2g：1片；(5)0.3g：2/3片）。

可根據(jù)患者的臨床反應(yīng)和耐受性將劑量調(diào)整為每日200～800mg（(1)25mg：8-32片；(2)50mg：4-16片；(3)0.1g：2-8片；(4)0.2g：1-4片；(5)0.3g：2/3-8/3片），常用有效劑量范圍為每日400～800mg（(1)25mg：16-32片；(2)50mg：8-16片；(3)0.1g：4-8片；(4)0.2g：2-4片；(5)0.3g：4/3-8/3片）。

老年患者：

與其它抗精神病藥物一樣，本品慎用于老年患者，尤其在開始用藥時(shí)。老年患者的起始劑量應(yīng)為每日25mg（(1)25mg：1片；(2)50mg：1/2片；(3)0.1g：1/4片；(4)0.2g：1/8片；(5)0.3g：1/12片）。隨后每日以25～50mg（(1)25mg：1-2片；(2)50mg：1/2-1片；(3)0.1g：1/4-1/2片；(4)0.2g：1/8-1/4片；(5)0.3g：1/12-1/6片）的幅度增至有效劑量，但有效劑量可能較一般年輕患者低。

腎臟和肝臟損害患者：

口服喹硫平后的清除率在腎臟和肝臟損害的患者中下降約25%。喹硫平在肝臟中代謝廣泛，因此應(yīng)慎用于肝臟損害的患者。

對(duì)腎臟或肝臟損害的患者，本品的起始劑量應(yīng)為每日25mg（(1)25mg：1片；(2)50mg：1/2片；(3)0.1g：1/4片；(4)0.2g：1/8片；(5)0.3g：1/12片）。隨后每日以25～50mg（(1)25mg：1-2片；(2)50mg：1/2-1片；(3)0.1g：1/4-1/2片；(4)0.2g：1/8-1/4片；(5)0.3g：1/12-1/6片）的幅度增至有效劑量。

或遵醫(yī)囑。

本品用于治療精神分裂癥和治療雙相情感障礙的躁狂發(fā)作。

本品用于人類妊娠時(shí)的療效和安全性尚未肯定（對(duì)動(dòng)物的生殖毒性資料見【藥理毒理】）。因此，只有在獲益大于潛在風(fēng)險(xiǎn)的情況下，本品才能用于妊娠患者。

喹硫平在人類乳汁中的排泄情況尚不清楚。哺乳婦女若服用本品應(yīng)建議其在服藥期間中斷哺乳。

本品用于兒童和青少年的安全性和有效性尚未進(jìn)行評(píng)價(jià)。

詳見【用法用量】。

下表列出本品治療時(shí)不良反應(yīng)(ADRs)的發(fā)生率，該表根據(jù)國(guó)際醫(yī)藥科學(xué)組織委員會(huì)(CIOMSⅢエ作組)推薦格式制作。

1.至少發(fā)生一次三酰甘油≥200mg/dL(≥2.258mmol/L)。

2.至少發(fā)生一次膽固醇≥240mg/dL(≥6.2064mmol/L)。

3.與其它抗精神病藥物一樣，本品也可能引起體重增加，主要發(fā)生在治療的前幾周。

4.至少發(fā)生一次空腹血糖≥7.0mmol/L或非空腹血糖≥11.1mmol/L。

5.這些不良反應(yīng)發(fā)生率的計(jì)算僅來(lái)自上市后數(shù)據(jù)。

6.至少發(fā)生一次血小板數(shù)≤100×10⁹/L。

7.僅在雙相抑郁的臨床試驗(yàn)中觀察到本品導(dǎo)致吞咽困難的發(fā)生率高于安慰劑。

8.根據(jù)臨床試驗(yàn)不良事件報(bào)告，血清肌酸磷酸酶升高與神經(jīng)阻滯劑惡性綜合征無(wú)關(guān)。

9.十分罕見有糖尿病患者在服用喹硫平的治療期間導(dǎo)致糖尿病加重的報(bào)告。

中性粒細(xì)胞減少：在安慰劑對(duì)照的單藥治療基線中性粒細(xì)胞數(shù)≥1.5×10⁹/L患者的試驗(yàn)中，本品治療的患者，至少發(fā)生一次中性粒細(xì)胞數(shù)＜1.5×10⁹/L的比例為1.72%，安慰劑組為0.73%。在所有臨床試驗(yàn)（安慰劑對(duì)照；開放性；陽(yáng)性對(duì)照；患者基線中性粒細(xì)胞數(shù)≥1.5×10⁹/L）中，本品治療的患者中至少發(fā)生一次中性粒細(xì)胞數(shù)＜0.5×10⁹/L的比例為0.21%，安慰劑組為0%。本品治療的患者中至少發(fā)生一次中性粒細(xì)胞數(shù)≥0.5×10⁹/L并＜1.0×10⁹/L的比例為0.75%，安慰劑組為0.11%。

錐體外系癥狀：在短期、安慰劑對(duì)照的精神分裂和雙相躁狂患者的臨床試驗(yàn)中，錐體外系癥狀的發(fā)生率與安慰劑相似（精神分裂癥：本品為7.8%，安慰劑為8.0%；雙相躁狂：本品為11.2%，安慰劑為11.4%）。

在抗精神病藥物使用中，QT延長(zhǎng)、室性心律失常、不明原因猝死、心跳驟停和尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過(guò)速報(bào)道非常罕見，并且認(rèn)為是同類藥物作用（參見【警告】）。

甲狀腺水平：本品治療可伴有輕微的、與劑量有關(guān)的甲狀腺激素水平下降，尤其是總T4和游離T4?？俆4和游離T4的下降在喹硫平治療的第2～4周最顯著，長(zhǎng)期治療過(guò)程中沒有進(jìn)一步下降。幾乎所有的患者在停用喹硫平后，其對(duì)總T4和游離T4的影響可以恢復(fù)，而且與療程無(wú)關(guān)。僅在高劑量情況下觀察到總T3和反T3的少量下降。TBG水平未有改變，并且一般沒有TSH的相應(yīng)升高，這表明本品不會(huì)引起有臨床意義的甲狀腺功能減退。

本品上市后應(yīng)用有發(fā)生黃疸的報(bào)告。

對(duì)本品中任何成份過(guò)敏的患者。

乳糖

本品含有乳糖?；加猩僖姷倪z傳性半乳糖不耐受癥、乳糖酶缺乏或葡萄糖-半乳糖吸收不良癥的患者不應(yīng)服用本品。

對(duì)駕駛和操作機(jī)器的影響

由于本品可能會(huì)導(dǎo)致困倦。因此對(duì)操作危險(xiǎn)機(jī)器包括駕駛車輛的患者應(yīng)予提醒。

1.由于喹硫平主要具有中樞神經(jīng)系統(tǒng)作用，本品在與其它作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥物或含酒精的飲料合用時(shí)應(yīng)當(dāng)謹(jǐn)慎。

2.本品與鋰鹽制劑合用不會(huì)影響鋰的藥代動(dòng)力學(xué)。

3.當(dāng)本品與丙戊酸半鈉聯(lián)合用藥，丙戊酸和喹硫平的藥代動(dòng)力學(xué)不會(huì)發(fā)生有臨床意義的改變。（丙戊酸半鈉是一穩(wěn)定的配位化合物，含1:1摩爾比的丙戊酸鈉和丙戊酸）。

4.合用抗精神病藥物利培酮或氟哌啶醇不會(huì)顯著改變本品喹硫平的藥代動(dòng)力學(xué)。但本品與硫利達(dá)嗪合用時(shí)會(huì)增加喹硫平的清除率。

5.喹硫平不會(huì)誘導(dǎo)與安替比林代謝有關(guān)的肝臟酶系統(tǒng)。但是，在一項(xiàng)多劑量臨床試驗(yàn)中，評(píng)價(jià)了患者在卡馬西平（一種已知的肝酶誘導(dǎo)劑）治療前或治療期間，服用喹硫平的藥代動(dòng)力學(xué)。結(jié)果表明合用卡馬西平可顯著增加喹硫平的清除率。這種增加使喹硫平的全身吸收水平（按AUC計(jì)）比單獨(dú)服用時(shí)降低了13%；而在部分患者可觀察到更顯著的效果，即出現(xiàn)較低的血漿濃度，因此對(duì)于每個(gè)患者應(yīng)根據(jù)臨床反應(yīng)考慮使用更高劑量的本品。應(yīng)注意的是，本品用于治療精神分裂癥的每日最大推薦劑量為750mg/天，用于治療雙相情感障礙的躁狂發(fā)作的每日最大推薦劑量為800mg/天，故僅在對(duì)個(gè)別患者認(rèn)真評(píng)估了風(fēng)險(xiǎn)與獲益之后方可考慮持續(xù)使用更高的劑量。

6.本品和另一種微粒體酶誘導(dǎo)劑苯妥英合用也可增加喹硫平的清除率。如果將喹硫平與苯妥英或其它肝酶誘導(dǎo)劑（如巴比妥類、利福平）合用，為保持抗精神病癥狀的效果，應(yīng)增加本品的劑量。如果停用苯妥英或卡馬西平或其它肝酶誘導(dǎo)劑并換用一種非誘導(dǎo)劑（如丙戊酸鈉），則本品的劑量需要減少。

7.在細(xì)胞色素酶P450中，介導(dǎo)喹硫平代謝的主要酶類為CYP3A4。與西咪替?。ㄒ环N已知的P450酶抑制劑）合用不會(huì)改變喹硫平的藥代動(dòng)力學(xué)。與抗抑郁藥丙咪嗪（一種已知的CYP2D6抑制劑）或氟西汀（一種已知的CYP3A4和CYP2D6抑制劑）合用不會(huì)顯著改變喹硫平的藥代動(dòng)力學(xué)。但如果本品與CYP3A4的強(qiáng)抑制劑（如唑類抗真菌藥、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素或蛋白酶抑制劑）合用需謹(jǐn)慎（見【藥代動(dòng)力學(xué)】）。

8.本品與可導(dǎo)致電解質(zhì)失衡或QTc間期延長(zhǎng)的藥物合用時(shí)，應(yīng)謹(jǐn)慎。

藥理作用：

作用機(jī)制

喹硫平是一種新型非典型抗精神病藥物。喹硫平及其在人血漿中的代謝物N-脫烴基喹硫平可與多種神經(jīng)遞質(zhì)受體作用。在腦中，喹硫平及N-脫烴基喹硫平對(duì)5-羥色胺(5-HT₂)受體和多巴胺D₁和多巴胺D₂受體具有親和力。在腦中，喹硫平對(duì)5-羥色胺(5-HT₂)受體的親和力高于多巴胺D₁和多巴胺D₂受體。N-脫烴基喹硫平對(duì)去甲腎上腺素轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(NET)具有高度親和力。喹硫平和N-脫烴基喹硫平對(duì)組胺和腎上腺素α₁受體也有高度親和力，而對(duì)腎上腺素α₂受體和5-羥色胺(5-HT₁A)受體親和力較低。喹硫平對(duì)膽堿能毒蕈堿樣受體或苯二氮卓受體基本沒有親和力。

非臨床藥效

喹硫平對(duì)抗精神病藥物活性測(cè)定如條件回避反射呈陽(yáng)性結(jié)果。它還能阻斷多巴胺拮抗劑的作用（無(wú)論是行為還是電生理學(xué)測(cè)試），并且可升高多巴胺代謝物濃度，這是D₂受體阻斷的神經(jīng)化學(xué)指標(biāo)。

動(dòng)物試驗(yàn)結(jié)果所預(yù)測(cè)的EPS發(fā)生的可能性顯示：有效阻斷多巴胺D₂受體的喹硫平劑量只導(dǎo)致輕微的強(qiáng)直癥；喹硫平選擇性地減少中腦邊緣系統(tǒng)A10多巴胺能神經(jīng)元的放電而對(duì)與運(yùn)動(dòng)功能有關(guān)的黑質(zhì)紋狀體A9神經(jīng)元作用較弱；對(duì)神經(jīng)阻滯劑過(guò)敏的猴，喹硫平只顯示出輕微的導(dǎo)致肌張力障礙的作用。

N-脫烴基喹硫平代謝物對(duì)本品在人體的藥理學(xué)作用強(qiáng)度尚未明確。

毒理研究：

急性毒性

喹硫平的急性毒性顯示。給予小鼠和大鼠口服(500mg/kg)或腹腔注射(100mg/kg)后出現(xiàn)典型的抗精神病藥物的效應(yīng)，包括活動(dòng)減少，上瞼下垂，翻正反射喪失，流涎以及抽搐。

重復(fù)給藥毒性

給大鼠、犬和猴重復(fù)使用喹硫平，可見預(yù)期的抗精神病藥物樣中樞神經(jīng)系統(tǒng)作用（如低劑量時(shí)出現(xiàn)鎮(zhèn)靜，高劑量時(shí)出現(xiàn)震顫、抽搐或虛弱）。

由喹硫平或其代謝產(chǎn)物對(duì)多巴胺D₂受體的拮抗作用所致的高催乳素血癥在不同種系的動(dòng)物中各不相同，但在大鼠最突出，在12個(gè)月的連續(xù)研究中發(fā)現(xiàn)了由此產(chǎn)生的一系列效應(yīng)，包括乳腺增生、垂體重量增加、子宮重量下降和雌性動(dòng)物發(fā)育加快。

與肝酶誘導(dǎo)相一致的對(duì)肝臟的可逆性形態(tài)學(xué)和功能影響見于小鼠、大鼠和猴。

甲狀腺細(xì)胞增生和相應(yīng)的血漿甲狀腺激素水平的變化可見于大鼠和猴。

幾種組織，尤其是甲狀腺的色素沉著并不伴發(fā)任何形態(tài)學(xué)或功能上的影響。

在犬上曾發(fā)生一過(guò)性心率增加，但不伴隨對(duì)血壓的影響。

在每日100mg/kg給犬服用6個(gè)月后發(fā)現(xiàn)有后三角性白內(nèi)障，這與抑制了晶體膽固醇的生物合成相一致。在劑量達(dá)到每日225mg/kg，給予獼猴或嚙齒類動(dòng)物均未發(fā)現(xiàn)白內(nèi)障。在人類的臨床研究監(jiān)測(cè)中未發(fā)現(xiàn)有與藥物有關(guān)的角膜渾濁。

所有的毒性研究中均未發(fā)現(xiàn)有中性粒細(xì)胞下降或粒細(xì)胞缺乏癥。

致癌性

在大鼠研究（每日劑量0、20、75、250mg/kg）中發(fā)現(xiàn)，雌性大鼠各個(gè)劑量組乳腺癌的發(fā)生率有所增加，繼之發(fā)生長(zhǎng)期的高催乳素血癥。

在雄性大鼠（每日250mg/kg）和小鼠（每日250和750mg/kg），甲狀腺泡細(xì)胞良性腺瘤樣變發(fā)病率增加。這與已知的嚙齒類動(dòng)物所特定的由于肝臟對(duì)甲狀腺素的清除率增高結(jié)果相一致。

生殖毒性

與催乳素水平增高有關(guān)的效應(yīng)（雄性的生殖能力有輕微的下降及假性妊娠，發(fā)情期延長(zhǎng)，交尾前間期延長(zhǎng)和受孕機(jī)率下降）可見于大鼠，但這與人類并沒有直接相關(guān)的意義，因?yàn)椴煌N屬之間生殖過(guò)程的激素控制是不同的。

喹硫平無(wú)致畸作用。

遺傳毒性

遺傳毒理研究顯示，喹硫平無(wú)致突變及致斷裂作用。

喹硫平口服后吸收良好，代謝完全。進(jìn)食對(duì)喹硫平的生物利用度無(wú)明顯影響。喹硫平的血漿蛋白結(jié)合率為83%?；钚源x物N-脫烴基喹硫平的穩(wěn)態(tài)峰濃度為喹硫平的35%。喹硫平及N-脫烴基喹硫平的消除半衰期分別約為7和12小時(shí)。

臨床試驗(yàn)證實(shí)，每日兩次給藥時(shí)喹硫平是有效的。正電孑發(fā)射斷層攝影術(shù)(PET)研究資料進(jìn)一步證實(shí)，該藥對(duì)5-HT₂和D₂受體的占位作用在給藥后可持續(xù)12小時(shí)。

喹硫平和N-脫烴基喹硫平的藥代動(dòng)力學(xué)是線性的，無(wú)性別差別。

老年人喹硫平的平均清除率較18～65歲成年人低30%～50%。

嚴(yán)重腎損害（肌酐清除率低于30ml/min/1.73m²）和肝損害（穩(wěn)定性酒精性肝硬化）的患者，喹硫平的平均血漿清除率可下降約25%，但個(gè)體清除率值都在正常人群范圍之內(nèi)。在尿中，游離喹硫平和人血漿活性代謝物N-脫烴基喹硫平的平均摩爾比例小于5%。

喹硫平代謝較完全，服用放射性標(biāo)記的喹硫平后尿或糞便中原形化合物僅占未改變的藥物相關(guān)物質(zhì)的5%以下。大約73%的放射活性物從尿中排出，21%從糞便中排出。

離體研究證實(shí)喹硫平的主要代謝酶為細(xì)胞色素P450酶系統(tǒng)的CYP3A4。N-脫烴基喹硫平主要通過(guò)CYP3A4形成和消除。

在一項(xiàng)多劑量臨床試驗(yàn)中，評(píng)價(jià)了健康志愿者在酮康唑治療前或治療期間，服用喹硫平的藥代動(dòng)力學(xué)。結(jié)果表明合用酮康唑?qū)е锣蚱狡骄鵆_max和AUC分別增加235%和522%，相應(yīng)的平均口服清除率減少84%。喹硫平的平均半衰期從2.6小時(shí)增加至6.8小時(shí)，但平均t_max未改變。

喹硫平及其幾種代謝產(chǎn)物（包括N-脫烴基喹硫平）是細(xì)胞色素P450酶系1A2，2C9，2C19，2D6和3A4的弱抑制劑，但只在高于300～800mg/日的人類有效劑量范圍的5～50倍的濃度時(shí)才觀察到CYP抑制出現(xiàn)。根據(jù)這些離體研究結(jié)果，喹硫平與其它藥物合用時(shí)不易導(dǎo)致具有臨床意義的與細(xì)胞色素P450酶相關(guān)的藥物抑制作用。

在臨床試驗(yàn)中，有急性過(guò)量服用本品13.6g后死亡的報(bào)告。在上市后的使用經(jīng)驗(yàn)中，有單獨(dú)服用本品6g后死亡的報(bào)告。但是，也有急性過(guò)量服用本品30g后仍然存活的報(bào)告。

在上市后的使用經(jīng)驗(yàn)中，非常罕見有單獨(dú)使用喹硫平過(guò)量導(dǎo)致死亡或昏迷或QT間期延長(zhǎng)的報(bào)告。

一般情況下，本品過(guò)量所報(bào)告的癥狀和體征是該藥的已知藥理學(xué)作用的增強(qiáng)，即困倦和鎮(zhèn)靜，心動(dòng)過(guò)速和低血壓。

已有嚴(yán)重心血管疾病的患者藥物過(guò)量的作用風(fēng)險(xiǎn)升高（參見【注意事項(xiàng)】心血管疾?。?/p>

處理：喹硫平無(wú)特異性解毒劑。遇到嚴(yán)重中毒的患者，應(yīng)考慮涉及多種藥物的可能性，并建議采取積極的監(jiān)護(hù)措施，包括開通良好的氣道，保證足夠的供氧和通氣，同時(shí)監(jiān)測(cè)和維持心血管功能。盡管未研究藥物過(guò)量時(shí)如何防止吸收，但嚴(yán)重中毒時(shí)可進(jìn)行洗胃，如果可能，在攝入后1小時(shí)內(nèi)進(jìn)行。應(yīng)考慮使用活性炭。

應(yīng)采取嚴(yán)密的醫(yī)療監(jiān)護(hù)和監(jiān)測(cè)，直到患者恢復(fù)。

本品為薄膜衣片，除去包衣后顯白色。

密閉保存。

高密度聚乙烯瓶裝

(1)25mg×50片/瓶；(2)25mg×100片/瓶；(3)0.1g×30片/瓶；(4)0.1g×60片/瓶；(5)0.1g×100片/瓶；(6)0.2g×20片/瓶(7)0.3g×20片/瓶

鋁塑泡罩裝

(1)25mg×24片/板×2板/盒；(2)50mg×10片/板×3板/盒；(3)0.1g×10片/板×3板/盒；(4)0.2g×10片/板×2板/盒；(5)0.3g×10片/板×2板/盒

25mg、50mg及0.lg規(guī)格：24個(gè)月。

0.2g及0.3g規(guī)格：12個(gè)月。

YBH03542003

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