奧氮平是治療精神分裂癥最有效的第二代抗精神病藥物之一，停藥率低于其他一線抗精神病藥物。然而，奧氮平的應(yīng)用卻受到其副作用的限制，如體重增加、肥胖和代謝紊亂。臨床前研究發(fā)現(xiàn)，阿片系統(tǒng)在調(diào)節(jié)食物獎賞、攝食行為以及新陳代謝中起關(guān)鍵作用。盡管μ-和κ-阿片受體基因敲除小鼠的卡路里攝入量沒有任何區(qū)別，但是兩種小鼠均表現(xiàn)體重增加減少。因此研究人員得出結(jié)論，在神經(jīng)系統(tǒng)活性藥物中加入阿片受體拮抗劑可減輕代謝紊亂。Samidorphan是一種新型μ-阿片受體拮抗劑，對κ-和δ-阿片受體起部分激動劑作用，與人體內(nèi)μ-、κ-及δ-阿片受體均展現(xiàn)高親和力。在動物實驗和臨床一期研究中發(fā)現(xiàn)，Samidorphan可減輕奧氮平所致體重增加，奧氮平聯(lián)用Samidorphan治療的精神分裂癥患者3周內(nèi)平均體重增長幅度顯著低于單用奧氮平的患者。提示Samidorphan可減輕奧氮平引起的體重增加和代謝異常。由此，研究人員開展概念驗證、安慰劑對照的臨床二期研究進一步探討Samidorphan對奧氮平引起的體重增加的改善作用。

目的：

（1）評估奧氮平聯(lián)用Samidorphan與奧氮平加安慰劑治療精神分裂癥的療效、安全性和不良事件（包括體重增加）；

（2）探討奧氮平聯(lián)用Samidorphan的體重減輕效果與隨機雙盲對照實驗前1周開放標(biāo)簽奧氮平治療所出現(xiàn)體重增加的關(guān)系；

（3）評估Samidorphan與奧氮平聯(lián)用時是否存在劑量效應(yīng)。

方法：

（1）實驗流程：首先開始為期1個月的篩選期，在篩選期時服用原抗精神病藥物的患者在治療階段開始后2周內(nèi)逐漸減少該藥物，而后轉(zhuǎn)為1周奧氮平開放治療，再進入為期12周的雙盲治療。隨機化按照開放標(biāo)簽治療期間的體重變化分為三個層次：無體重增加；體重增加＜1kg；體重增加≥1kg?；颊甙?：1：1：1的比例隨機分配到奧氮平+5mg Samidorphan、奧氮平+10mg Samidorphan、奧氮平+20mg Samidorphan和奧氮平+安慰劑4組中。完成12周雙盲治療后，所有患者轉(zhuǎn)入12周延長期治療，已分配到Samidorphan組的患者繼續(xù)維持原劑量不變，服用安慰劑的患者通過交互式網(wǎng)絡(luò)響應(yīng)系統(tǒng)以盲法改為使用20mg/天的Samidorphan。在延長期，患者和研究人員均知曉所有患者都會使用奧氮平+ Samidorphan，但仍不清楚患者使用的Samidorphan劑量。

（2）患者入組標(biāo)準(zhǔn)：a）年齡18-50周歲；b）符合精神分裂癥診斷；c）臨床表現(xiàn)穩(wěn)定，PANSS評分≤80分，CGI評分≤3分；d）篩選前3個月內(nèi)保持體重穩(wěn)定（歷史體重變化≤5%），篩查時BMI在17-30之間；e）患者在篩選前1年內(nèi)接觸奧氮平、氯氮平、美索達嗪、氯丙嗪或甲硫達嗪時間未超過1周，或篩選前3個月任何時間內(nèi)均未接觸過上述藥物；f）在篩選前60天內(nèi)禁止使用減輕體重的非處方藥、系統(tǒng)性類固醇藥物或抗精神病藥物等，如果患者在過去12個月內(nèi)開始首次抗精神病藥物治療或癥狀持續(xù)兩年則排除。

主要觀測指標(biāo)：

主要療效指標(biāo)：與奧氮平+安慰劑組相比，從基線期（隨機分組）到雙盲治療結(jié)束（第12周末）時所有奧氮平+Samidorphan組的PANSS總分的絕對變化。 次要療效指標(biāo)：體重變化百分比、從基線到雙盲治療結(jié)束時出現(xiàn)顯著體重增加（7％和10％）的患者比例。在為期12周的延長治療階段，研究人員繼續(xù)評估奧氮平+Samidorphan療效、安全性以及患者的體重變化。

此外，藥物安全性評估、臨床實驗室檢測（包括血脂及血糖水平）、心電圖、生命體征和體格檢查等在研究的各個階段均有檢測。

結(jié)果：

篩選期納入347例精神分裂癥患者，89%（n=309）完成了1周的奧氮平開放治療，其余患者脫落的主要原因為自身決定（n=11；3.2%）和不良事件（n=3；0.9%）。309例患者在雙盲階段以1：1：1：1的比例隨機分配接受奧氮平+安慰劑（n=75）、奧氮平+5mg Samidorphan（n=80）、奧氮平+10mg Samidorphan（n=86）以及奧氮平+20mg Samidorphan（n=68）。其中300例患者完成至少一次基線后PANSS評估并納入分析。在這300例患者中，有65.0%（n=195）在奧氮平開放治療期間出現(xiàn)體重增加并納入早期體重增加分析。完成12周雙盲治療及12周延長治療結(jié)果如圖1。共有221例患者完成12周雙盲治療，其中有218例患者進入12周延長治療。在雙盲階段使用奧氮平+安慰劑的患者有54例轉(zhuǎn)換為奧氮平+20mg Samidorphan 85.8%（n=187）的進入延長治療的患者最終完成全部隨訪，最主要脫落原因為失訪（4.6%）。

奧氮平+Samidorphan與奧氮平＋安慰劑組的基線一般資料及臨床資料無顯著統(tǒng)計學(xué)差異。雙盲治療階段所有患者的平均奧氮平劑量為11.5mg/天。奧氮平+Samidorphan與奧氮平＋安慰劑組的雙盲治療前后PANSS分?jǐn)?shù)均無顯著差異（見表1）。

在雙盲治療階段截止時，奧氮平+Samidorphan組（從基線期到第12周末，最小二乘均值增長百分比：2.6%，絕對改變：1.9kg）患者在第12周的體重變化較奧氮平＋安慰劑組（從基線期到第12周末，最小二乘均值增長百分比：4.1%，絕對改變：2.9kg）低37%（圖3A）。在延長治療階段，奧氮平+各劑量Samidorphan組的體重平均增長百分比均保持穩(wěn)定，漲幅相似。原接受奧氮平+Samidorphan的患者體重增加0.5%，而先前奧氮平+安慰劑轉(zhuǎn)為奧氮平+20mg Samidorphan的患者體重增加0.1%（圖3B）。

奧氮平+安慰劑組患者體重增加≥10%的風(fēng)險較奧氮平+Samidorphan組高2.7倍（OR=2.73，95%CI=1.11-6.67，P=0.023），體重增加≥7%的風(fēng)險高1.6倍（但差異無顯著統(tǒng)計學(xué)意義，見圖4）。

與奧氮平+安慰劑組相比，接受奧氮平+Samidorphan 5mg/天和10mg/天治療的患者在雙盲治療階段的體重變化顯著降低。雖然接受奧氮平+Samidorphan20mg/天的患者體重變化較低，但與奧氮平+安慰劑組相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義（見表2）。此外，所有奧氮平治療的患者體重?zé)o明顯的劑量依賴性增加，雙盲階段奧氮平平均日劑量為＜10mg、10-15mg、≥15mg的患者對應(yīng)體重增加分別為3.3%、4.1%、4.8%；奧氮平與Samidorphan聯(lián)用時無劑量依賴效應(yīng)，奧氮平平均日劑量為＜10mg、10-15mg、≥15mg的聯(lián)合治療患者對應(yīng)體重增加分別為2.6%、2.6%、0.4%。

在300例患者中，有65%（n=195）的患者在奧氮平開放治療階段出現(xiàn)早期體重增加。在這195例早期體重增加的患者中，奧氮平+Samidorphan組的體重于雙盲階段結(jié)束時的增加幅度較奧氮平+安慰劑組低51%；而奧氮平+安慰劑組體重增加≥10%的患者較奧氮平+Samidorphan組高4.1倍（OR=4.10，95%CI=1.4-12.3，P=0.008），體重增加≥7%的患者高2.2倍，但差異無顯著統(tǒng)計學(xué)意義。而在延長治療階段，這195例早期體重增加患者體重僅增加0.2%。

在整個治療期間無任何患者出現(xiàn)死亡、自殺或自殺傾向。在奧氮平開放治療階段，有16.4%（n=57）例患者出現(xiàn)不良事件。在雙盲治療期間，奧氮平+Samidorphan和奧氮平+安慰劑組分別有54.3%（n=127）和54.7%（n=41）的患者出現(xiàn)不良事件，大多呈輕中度。奧氮平+各劑量Samidorphan組中不良事件發(fā)生率為5%，發(fā)生率較奧氮平+安慰劑組高2倍，主要表現(xiàn)為嗜睡、鎮(zhèn)靜、頭暈及便秘。共有13例患者出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件，其中奧氮平+安慰劑組有2人（2.7%），奧氮平+Samidorphan組有11人（4.7%）。共有24名患者因不良事件而停止本項研究，其中奧氮平+安慰劑組有3人（4.0％），奧氮平+Samidorphan組有21人（9.0％）。此外，接受奧氮平+Samidorphan 5mg/天（n=38；47.5％）出現(xiàn)不良事件的患者比例與接受奧氮平+Samidorphan 10mg/天（n=46；53.5％）的患者相近。而那些接受奧氮平+Samidorphan 20mg/天（n=43；63.2％）出現(xiàn)不良事件的患者比例遠高于與接受奧氮平+安慰劑的患者（n=41；54.7％）。在延長治療階段，40.9％（n=67）的患者出現(xiàn)不良事件，主要為嗜睡、鎮(zhèn)靜、頭暈和便秘，但其中3人發(fā)生的不良事件認(rèn)為與研究藥物無關(guān)，有5例患者因不良事件而停止研究，其中奧氮平+Samidorphan組2人，安慰劑轉(zhuǎn)換為20mg/天Samidorphan組3人。上述不良事件在實驗室檢查、體格檢查、心電圖等檢查中并未觀察到顯著變化（表3）。

值得注意的是，從雙盲階段開始到延長治療階段結(jié)束，脂質(zhì)和血糖的平均水平在所有治療組中變化很大，研究人員無法確定血樣采集之前患者是否空腹（表4）。

結(jié)論：

奧氮平+Samidorphan的抗精神病作用與奧氮平+安慰劑相當(dāng)，但奧氮平+Samidorphan具有減輕體重增加的作用。患者從奧氮平+安慰劑轉(zhuǎn)為奧氮平+20mg Samidorphan后體重增加程度持續(xù)減少。奧氮平與Samidorphan聯(lián)合治療耐受程度較好，其不良事件發(fā)生率與奧氮平+安慰劑相似，但嗜睡、鎮(zhèn)靜、頭暈和便秘的發(fā)生率較高。本研究結(jié)果確定以10mg Samidorphan作為每日劑量，以進一步評估其對奧氮平所致體重增加的影響，并開展臨床三期試驗。

索引：

Martin W F, Correll CU, Weiden P J, et al. Mitigation of Olanzapine-Induced Weight Gain WithSamidorphan, an Opioid Antagonist: A Randomized Double-Blind Phase 2 Study inPatients With Schizophrenia[J]. Am J Psychiatry, 2019: appiajp201818030280.

DOI: 10.1176/appi.ajp.2018.18030280

PMID:30845818

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（完）