在臨床治療過(guò)程中，有很多藥物會(huì)影響患者機(jī)體內(nèi)對(duì)鈣的吸收、利用或排泄，導(dǎo)致藥源性的骨質(zhì)疏松，甚至導(dǎo)致骨折?，F(xiàn)將可能導(dǎo)致人體內(nèi)鈣減少的藥物及機(jī)制進(jìn)行匯總，希望臨床在使用這些藥物的過(guò)程中注意監(jiān)測(cè)患者體內(nèi)的鈣。代表藥物：地塞米松、強(qiáng)的松、倍氯米松。長(zhǎng)期大量使用糖皮質(zhì)激素可出現(xiàn)骨質(zhì)疏松，引起腰背疼痛，壓縮性骨折、魚(yú)骨樣及畸形。糖皮質(zhì)激素使用數(shù)周后開(kāi)始出現(xiàn)骨量流失，連續(xù)使用一年后流失率可達(dá) 5%~15%，骨質(zhì)疏松的發(fā)生率高達(dá) 30%~50%，8%~18% 的患者容易引起自發(fā)性骨折 [1]。1、糖皮質(zhì)激素抑制成骨細(xì)胞的復(fù)制和功能，激活破骨細(xì)胞的功能，導(dǎo)致骨形成減少。2、抑制胰島素樣生長(zhǎng)因子 1，減少成骨細(xì)胞中骨保護(hù)素及骨保護(hù)素配體濃度，從而促進(jìn)破骨細(xì)胞分化，加速破骨細(xì)胞的凋亡。3、減少內(nèi)源性垂體促性腺激素的分泌，引起雌激素及睪酮激素水平降低并且促進(jìn)骨質(zhì)吸收，從而降低骨量丟失。5、促進(jìn)蛋白質(zhì)分解代謝，減少骨中膠原的合成，促進(jìn)膠原和骨基質(zhì)的分解，使骨鹽不易沉著，骨質(zhì)形成發(fā)生障礙。美國(guó)食品藥品管理局（FDA）在 2010 年 5 月 25 日發(fā)布警告 [3] 稱，基于 7 項(xiàng)流行病學(xué)研究進(jìn)行的審查結(jié)果，質(zhì)子泵抑制劑（PPIs）可能會(huì)增加髖骨、腕骨及脊柱骨折的風(fēng)險(xiǎn)。所觀察到的風(fēng)險(xiǎn)大多數(shù)存在于 50 歲以上的患者以及 PPIs 服用劑量較高或用藥史超過(guò) 1 年的患者。一項(xiàng) Meta 分析 [4] 共納入 9 篇文獻(xiàn)，包括 1236 例研究對(duì)象。結(jié)果顯示：質(zhì)子泵抑制劑組腰椎 L1~4、股骨頸、股骨近端和髖關(guān)節(jié)總體骨密度均低于對(duì)照組，差異均具有顯著性意義。PPI 可降低胃酸分泌，升高胃內(nèi) pH 值，從而導(dǎo)致鈣離子、鎂離子及維生素的吸收減少。高劑量且長(zhǎng)期服用 PPI，對(duì)鈣離子的吸收影響更明顯。而鎂離子吸收減少導(dǎo)致的低鎂血癥也會(huì)會(huì)減少骨鈣素、甲狀旁腺素、一氧化氮的釋放，從而間接或直接影響了骨代謝，抑制成骨細(xì)胞生長(zhǎng)，同時(shí)激活破骨細(xì)胞活性，對(duì)骨吸收形成促進(jìn)作用，最終降低骨密度 [5]。維生素 Ｋ 可抑制成骨細(xì)胞的凋亡，直接抑制破骨細(xì)胞活性及其細(xì)胞誘導(dǎo)。維生素 K 拮抗劑華法林則可通過(guò)阻斷 γ-羧基谷氨酸的形成而拮抗維生素 Ｋ，使骨鈣素的羧化受抑制，減少骨鈣沉積，從而干擾骨代謝，導(dǎo)致骨質(zhì)疏松癥或骨折，長(zhǎng)期服用風(fēng)險(xiǎn)更大 [6, 7]。普通肝素可降低維生素 D 的活性，增加骨膠原溶解，使甲狀旁腺分泌甲狀旁腺激素相關(guān)蛋白增多，最終致甲狀腺功能亢進(jìn)而引發(fā)骨質(zhì)疏松，引起的骨質(zhì)疏松常發(fā)生在脊柱和肋骨 [8]。苯巴比妥和苯妥英鈉為肝藥酶誘導(dǎo)劑，可加速維生素 D 的代謝，促進(jìn)維生素 D 的降解，減少鈣離子的吸收，降低機(jī)體對(duì)甲狀旁腺素的反應(yīng)，導(dǎo)致維生素 K 與降鈣素缺乏，引起骨質(zhì)疏松癥 [9]。根據(jù) 2006 年發(fā)表于新英格蘭雜志的一項(xiàng)大樣本臨床研究報(bào)道，羅格列酮在降低 2 型糖尿病患者血糖的同時(shí)，還有增加骨質(zhì)疏松骨折發(fā)生率的風(fēng)險(xiǎn) [10]。此外，在另一項(xiàng)研究中也發(fā)現(xiàn)，吡格列酮也會(huì)增加患者骨丟失，使腰椎及股骨頸骨密度分別降低 1.1% 和 1.4% [11]。分析其機(jī)制可能由于該類藥物可抑制骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（BMSCs）向成骨細(xì)胞分化，還可影響芳香酶系統(tǒng)，減少雌激素合成，增加骨吸收，激動(dòng)核轉(zhuǎn)錄因子過(guò)氧化物酶體增殖體激活受體等，從而造成骨丟失，降低骨密度和骨質(zhì)量，最終導(dǎo)致骨質(zhì)疏松 [12, 13]。膽固醇可產(chǎn)生雌激素，因此他汀類藥物在降低膽固醇的同時(shí)可導(dǎo)致雌激素減少，使破骨細(xì)胞的骨吸收大于成骨細(xì)胞的骨形成，從而導(dǎo)致骨質(zhì)疏松；當(dāng)他汀類劑量超過(guò) 20 mg 時(shí)骨質(zhì)疏松的風(fēng)險(xiǎn)開(kāi)始上升 [14]。雌激素可促進(jìn)破骨細(xì)胞凋亡，抑制骨吸收并促進(jìn)成骨細(xì)胞分化 [15]。應(yīng)用芳香化酶抑制劑能夠降低雌激素水平，從而加速患者的骨丟失，增加骨折風(fēng)險(xiǎn) [16]。代表藥物：唑來(lái)膦酸、帕米磷酸二鈉、地諾單抗。
FDA 于 2010 年 10 月 13 日提出警告：雙磷酸鹽類骨質(zhì)疏松癥藥物服用超過(guò)五年以上可能增加轉(zhuǎn)子下及骨干股骨骨折風(fēng)險(xiǎn)。此類藥物包括包括唑來(lái)膦酸鈉、帕米磷酸二鈉、利塞膦酸鈉、依班膦酸鈉、阿侖膦酸鈉等 [17]。地舒單抗（Prolia）是一種人源性單克隆抗體，為作用機(jī)制獨(dú)特的骨吸收抑制劑，可抑制破骨細(xì)胞活化并增加脊柱、髖骨、橈骨骨密度，降低骨折風(fēng)險(xiǎn)，但也可增加少數(shù)患者的股骨骨折風(fēng)險(xiǎn)。英國(guó)藥監(jiān)機(jī)構(gòu)（MHRA）2017 年 6 月 21 日警示地舒單抗與下頜骨壞死及外耳道骨壞死風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)，會(huì)導(dǎo)致由于骨吸收暫時(shí)增加而引起的多發(fā)性脊椎骨折，也會(huì)導(dǎo)致低鈣血癥，且隨著腎功能損害程度的增加而增加 [18]。2022 年 11 月 22 日美國(guó) FDA 調(diào)查發(fā)現(xiàn)，接受 Prolia 治療的透析患者出現(xiàn)嚴(yán)重的低鈣血癥，大大增加患者的住院和死亡風(fēng)險(xiǎn) [19]。此外，抗結(jié)核藥、強(qiáng)效利尿劑、環(huán)孢素 A、鋰制劑、蛋白酶抑制劑、含鋁抗酸劑、促性腺激素釋放激素類藥物等，也會(huì)引起骨質(zhì)疏松，增加骨折風(fēng)險(xiǎn)。因此，在患者長(zhǎng)期使用以上藥物，應(yīng)注意監(jiān)測(cè)尿鈣、血 1, 25-(OH)2D3、礦物質(zhì)水平、骨密度等指標(biāo)，并囑患者服用鈣劑、維生素 D 等藥物，以防骨質(zhì)疏松的發(fā)生。參考文獻(xiàn)（上下滑動(dòng)查看全部?jī)?nèi)容）[1] 孟昭群. 警惕這些藥物導(dǎo)致骨質(zhì)疏松 [J]. 家庭醫(yī)學(xué),2019(01):24-25.[2] 王澤昊,孫東倩,李天佐,夏光濤,唐勇.糖皮質(zhì)激素性骨質(zhì)疏松癥發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展[J].世界臨床藥物,2022,43(01):5-10.DOI:10.13683/j.wph.2022.01.002.[3] https://www./drugs/postmarket-drug-safety-information-patients-and-providers/fda-drug-safety-communication-possible-increased-risk-fractures-hip-wrist-and-spine-use-proton-pump.[4] 陳嘉韻, 李安安, 呂朝暉, 伍紫炫, 蔡旻捷, 黃栩研. 長(zhǎng)期服用質(zhì)子泵抑制劑對(duì)骨密度和骨代謝影響的 Meta 分析 [J]. 中國(guó)組織工程研究,2021,25(17):2775-2780.[5] 王鵬,戴倩倩,陳海嘯.質(zhì)子泵抑制劑與骨折風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)性及其機(jī)制的研究進(jìn)展[J].實(shí)用藥物與臨床,2021,24(06):569-571.DOI:10.14053/j.cnki.ppcr.202106020.[6] Tufano A, et al. Oral anticoagulant drugs and the risk of osteoporosis: new anticoagulants better than old? Semin Thromb Hemost. 2015 Jun;41(4):382-8. [7] Sugiyama T, et al. Warfarin-induced impairment of cortical bone material quality and compensatory adaptation of cortical bone structure to mechanical stimuli. J Endocrinol. 2007 Jul;194(1):213-22. [8] 晁愛(ài)軍.普通肝素和低分子肝素對(duì)骨代謝的影響[J].中國(guó)骨質(zhì)疏松雜志,2010,16(06):466-468+430.[9] 鄢歡,張覓,鄧昂.抗癲癇藥對(duì)成人骨代謝的影響及藥學(xué)監(jiān)護(hù)[J].臨床藥物治療雜志,2017,15(03):70-74.[10] Kahn SE, et al; ADOPT Study Group. Glycemic durability of rosiglitazone, metformin, or glyburide monotherapy. N Engl J Med. 2006 Dec 7;355(23):2427-43. [11] Glintborg D, et al. Association of pioglitazone treatment with decreased bone mineral density in obese premenopausal patients with polycystic ovary syndrome: a randomized, placebo-controlled trial. J Clin Endocrinol Metab. 2008 May;93(5):1696-701. [12] 屈晶晶,吳國(guó)亭.噻唑烷二酮類藥物影響骨代謝的研究進(jìn)展[J].同濟(jì)大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版),2010,31(06):119-121.[13] 盛輝,李文君,盛春君,秦嶺,王洪復(fù),曲伸,吳國(guó)亭.噻唑烷二酮類降糖藥物與骨質(zhì)疏松癥[J].中華骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病雜志,2011,4(02):113-115.[14] 劉曉荻, 薛惠文. 降膽固醇藥物容易導(dǎo)致骨質(zhì)疏松 [J]. 基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與臨床,2020,40(08):1075.[15] Chien AJ, Goss PE. Aromatase inhibitors and bone health in women with breast cancer. J Clin Oncol. 2006 Nov 20;24(33):5305-12. [16] Oz OK, et al. Bone phenotype of the aromatase deficient mouse. J Steroid Biochem Mol Biol. 2001 Dec;79(1-5):49-59. [17] https://www./drugs/drug-safety-and-availability/fda-drug-safety-communication-safety-update-osteoporosis-drugs-bisphosphonates-and-atypical.[18] https://www./drug-safety-update/denosumab-prolia-xgeva-reports-of-osteonecrosis-of-the-external-auditory-canal.[19] https://www./drugs/drug-safety-and-availability/fda-investigating-risk-severe-hypocalcemia-patients-dialysis-receiving-osteoporosis-medicine-prolia.
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