摘要

     廣大基層醫(yī)生面對如今諸多的降糖藥物,常遇 到如何開始糖尿病基礎(chǔ)治療、合理聯(lián)合使用作用機 制不同的口服降糖藥(OAD)、OAD 治療血糖控制不 達標如何起始不同類型胰島素聯(lián)合治療、血糖達標 后 OAD 聯(lián)合胰島素治療方案如何調(diào)整等問題,為 此,中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會基層糖尿病防治學(xué)組 專家以問答形式制訂《基層口服降糖藥物聯(lián)合及起 始胰島素治療 2 型糖尿病中國專家共識》 (以下簡 稱“ 共 識”), 旨 在 指 導(dǎo) 基 層 醫(yī) 生 在 2 型 糖 尿 病 (T2DM)治療中,對飲食、運動和二甲雙胍基礎(chǔ)治療 血糖不達標的情況,根據(jù)患者血糖和糖化血紅蛋白 A1c(HbA1c)水平,合理進行 OAD 聯(lián)合治療及起始胰島素治療直至達標和達標后維持降糖治療方案的 優(yōu)化。 

    一、不同糖尿病人群 HbA1c 控制標準 

    目前,HbA1c 仍然是評價糖尿病患者血糖控制 和治療效果的最主要指標。制訂 HbA1c 控制目標 應(yīng)兼顧大血管、微血管獲益與發(fā)生不良反應(yīng)(低血 糖、體重增加等)風(fēng)險之間的平衡[1] ?！吨袊?2 型糖 尿病防治指南(2020 年版)》推薦大多數(shù)非妊娠成年 T2DM 患者 HbA1c 的控制目標為 < 7. 0%。HbA1c 控制目標應(yīng)遵循個體化原則,年齡較輕、病程較短、 預(yù)期 壽 命 較 長、 無 并 發(fā) 癥、 未 合 并 心 血 管 疾 病 (CVD)的 T2DM 患者,在沒有低血糖及其他不良反 應(yīng)的情況下,可采取更嚴格的 HbA1c 控制目標,反 之則采取相對寬松的 HbA1c 目標[2] 。根據(jù)《國家基 層糖尿病防治管理指南(2022)》HbA1c 分層控制目 標值建議:HbA1c < 6. 5% 適用于年齡較輕、病程較 短、預(yù)期壽命較長、無并發(fā)癥、未合并 CVD 的 T2DM 患者,其前提是無低血糖或其他不良反應(yīng);HbA1c< 7. 0%適用于大多數(shù)非妊娠成年 T2DM 患者;HbA1c <8. 0%適用于年齡較大、病程較長、有嚴重低血糖 史、預(yù)期壽命較短、有顯著的微血管或大血管并發(fā)癥 或嚴重合并癥的 T2DM 患者[3] 。 

    二、二甲雙胍是治療 T2DM 的基礎(chǔ)用藥 

    雙胍類藥物主要減少肝臟葡萄糖輸出,改善外 周胰島素抵抗( IR) [3] 。二甲雙胍是目前最常用的 降糖藥,以具有良好降糖作用、多種降糖作用之外的 潛在益處、優(yōu)越的費效比、良好的藥物可及性、不增 加低血糖風(fēng)險、臨床用藥經(jīng)驗豐富等優(yōu)點[2] ,成為 治療 T2DM 的基礎(chǔ)用藥,如無禁忌證且能耐受藥物 者,應(yīng)貫穿藥物治療全程[3] 。二甲雙胍可使心血管 及重要臟器獲益,且體重不是使用其治療的決定因 素,無論對于超重、肥胖或體重正?；颊?國內(nèi)外糖 尿病指南均將二甲雙胍推薦為治療 T2DM 的首選用 藥。在 500 ~ 2 000 mg / d 劑量范圍,二甲雙胍療效 呈現(xiàn)劑量依賴效應(yīng)[2] 。雙胍類藥物禁用于肝腎功 能不全、糖尿病急性并發(fā)癥、嚴重感染、缺氧、接受大 手術(shù)、酗酒等患者;造影檢查如使用碘化對比劑時, 應(yīng)暫停用二甲雙胍且多飲水,在檢查完至少 48 h 且 復(fù)查腎功能無惡化后可繼續(xù)用藥[3] 。有二甲雙胍 禁忌證或胃腸反應(yīng)不耐受的患者,可根據(jù)情況選擇 胰島素促泌劑、 α-糖苷酶抑制劑、 噻唑烷二酮類 (TZDs)、二肽基肽酶 4 抑制劑(DPP-4i)、鈉-葡萄糖 共轉(zhuǎn)運蛋白 2 抑制劑( SGLT2i)、胰高血糖素樣肽-1 受體激動劑(GLP-1RA) [2-3] 。 

    三、OAD 的選擇 

    高血糖的藥物治療多基于糾正 IR 和胰島素分 泌受損兩個主要病理生理改變。根據(jù)作用機制不 同,OAD 分為主要以促進胰島素分泌為主要作用的 藥物和通過其他機制降低血糖的藥物,前者主要包 括磺脲類、格列奈類、DPP-4i,通過其他機制降低血 糖的藥物主要包括雙胍類、TZDs、α-糖苷酶抑制劑 和 SGLT2i [2] 。治療前應(yīng)評估患者胰島功能,同時以 患者治療時 HbA1c 檢測值為參考依據(jù),制訂治療方 案。選擇降糖藥物需關(guān)注心腦血管病變、腎臟功能、 低血糖風(fēng)險、對體重的影響、成本、不良反應(yīng)風(fēng)險和 患者經(jīng)濟承受能力,制訂更多獲益的個體化降糖治 療方案。選擇簡化、易操作、低血糖風(fēng)險小的用藥模 式,可提高患者治療的依從性[4] 。二甲雙胍的基礎(chǔ) 用藥治療不達標需采用 OAD 聯(lián)合治療時,可根據(jù)患 者病情特點選擇適合的藥物:(1)患者低血糖風(fēng)險 較高或發(fā)生低血糖的危害大(如獨居老人、駕駛者 等),則盡量選擇不增加低血糖風(fēng)險的藥物,如 α-糖 苷 酶 抑 制 劑、 TZDs、 DPP-4i、 SGLT2i 或 GLP-1RA [1,5] 。(2)患者需要降低體重則選擇有減 重作用的藥物, 如 SGLT2i 或 GLP-1RA [1,5] 藥物。(3)患者合并動脈粥樣硬化性心血管疾病(ASCVD) 或高風(fēng)險因素、慢性腎臟疾病( CKD) 或心力衰竭 (HF) 時, 根 據(jù) 個 體 情 況 優(yōu) 先 選 擇 GLP-1RA 或 SGLT2i [4] 。在藥物治療前應(yīng)根據(jù)藥品說明書進行 禁忌證審查[3] 。

    四、OAD 聯(lián)合治療及起始胰島素治療原則 

    T2DM 是一種進展性疾病,隨著病程進展血糖 有逐漸升高的趨勢,控制高血糖的治療強度也應(yīng)隨 之加強。如單獨使用二甲雙胍治療而血糖未達標則 應(yīng)進行二聯(lián)治療[1,5] 。不同類型的藥物可 2 或 3 種 聯(lián)用。同一類藥物應(yīng)避免同時使用。單獨使用二甲 雙胍治療而血糖未達標,則應(yīng)加用不同機制的口服 或注射類降糖藥物進行二聯(lián)治療。二聯(lián)治療 3 個月 不達標應(yīng)啟動三聯(lián)治療,即在二聯(lián)治療的基礎(chǔ)上加 用 1 種不同機制的降糖藥物。三聯(lián)治療中未包括胰 島素而血糖不達標,可加用胰島素治療;三聯(lián)治療已 包括胰島素而血糖仍不達標,應(yīng)將治療方案調(diào)整為 多次胰島素治療(基礎(chǔ)胰島素加餐時胰島素或每日 多次預(yù)混胰島素) [3] 。采用多次胰島素治療時應(yīng)停 用胰島素促泌劑[2] ?；颊呔驮\時 HbA1c< 7. 5%選 擇單藥治療模式;在生活方式管理和二甲雙胍治療上,若 HbA1c≥7. 5%,應(yīng)盡早開始雙藥/ 三藥聯(lián)合治 療模式降糖治療,對維持患者血糖長期良好控制效 果更佳;HbA1c≥9. 5%應(yīng)考慮聯(lián)合胰島素治療。根 據(jù) HbA1c 水平分層,較早聯(lián)合治療的血糖控制效果 優(yōu)于階梯式血糖控制模式[4] 。

五、OAD 治療起始胰島素治療時胰島素用法及劑型選擇建議    OAD 治療起始胰島素時應(yīng)再次評估飲食、運動 治療[6-8] 、血糖狀況及胰島 β 細胞功能情況,胰島素 類型根據(jù)患者具體情況,可選用基礎(chǔ)胰島素、預(yù)混胰島素或雙胰島素類似物起始治療[2] ,胰島素常用劑 型及特點見表 1。胰島素常見不良反應(yīng)包括低血糖及體重增加。

    1. 起始胰島素治療:(1) 基礎(chǔ)胰島素。包括中 效胰島素和長效胰島素類似物。當使用基礎(chǔ)胰島素 治療時,可保留原有各種 OAD,不必停用胰島素促 泌劑[2,9] ;繼續(xù) OAD 治療,聯(lián)合中效胰島素或長效 胰島素類似物睡前注射為宜[2] 。在生活方式和 OAD 聯(lián)合治療血糖未達標應(yīng)起始胰島素治療,建議 首選基礎(chǔ)胰島素[4] ;空腹血糖( FPG) 升高明顯、患 者不能保證規(guī)律進餐、易發(fā)低血糖的患者,特別是老 年患者,更適合起始基礎(chǔ)胰島素[7] 。起始胰島素治 療時應(yīng)首選基礎(chǔ)胰島素,用藥方便,患者依從性高, 適用于多數(shù)老年患者[10-11] 。選擇基礎(chǔ)胰島素時,應(yīng) 選擇血藥濃度較平穩(wěn)的劑型并于晨起注射,以減少 低血糖尤其是夜間低血糖的發(fā)生風(fēng)險[11] 。如 3 個 月后 FPG 控制理想但 HbA1c 不達標,或基礎(chǔ)胰島 素日劑量已經(jīng)達到最大劑量而血糖仍未達標,應(yīng)考 慮調(diào)整胰島素的治療方案[3] 。(2)預(yù)混胰島素。包 括預(yù)混人胰島素和預(yù)混胰島素類似物。根據(jù)患者的 血糖水平,可選擇 1 ~ 2 次/ d 的注射方案,1 次/ d 預(yù) 混胰島素晚餐前注射,根據(jù)患者 FPG 水平調(diào)整胰島 素用量;當 HbA1c 水平較高時,使用 2 次/ d 的注射 方案。根據(jù) FPG 和晚餐前血糖分別調(diào)整晚餐前和 早餐前的胰島素用量,直到血糖達標[2,12] 。對于餐 后 血 糖 ( PPG ) 與 餐 前 血 糖 相 比 增 幅 較 大 (>3 mmol / L)、進餐較規(guī)律且每天 1 ~ 2 餐次主餐攝 入碳水化合物較多的患者,適合起始預(yù)混胰島素注 射方案[7] 。(3)雙胰島素類似物。目前上市的只有 德谷門冬雙胰島素,該藥于主餐前注射,根據(jù) FPG 水平調(diào)整劑量直至血糖達標[2] 。在生活方式干預(yù) 聯(lián)合≥1 種 OAD 最大有效劑量治療后 HbA1c ≥ 7. 0%的 T2DM 患者可以考慮起始雙胰島素類似 物[8] 。雙胰島素注射 1~2 次/ d,與多次胰島素注射 療效相當,注射次數(shù)少,患者用藥依從性較高[11,13] , 并在老年糖尿病患者中具有與非老年患者相似的藥 代動力學(xué)、療效和安全性[11,14] 。使用雙胰島素類似 物治療時建議減少或停用胰島素促泌劑[15] 。

    2. 多次皮下注射胰島素:在起始胰島素治療的 基礎(chǔ)上,雖經(jīng)過充分的劑量調(diào)整,而患者的血糖水平 仍未達標或出現(xiàn)反復(fù)的低血糖,需進一步優(yōu)化治療 方案,采用多次皮下注射胰島素方案并停用胰島素 促泌劑[2,9] 。多次皮下注射胰島素可采用餐時+基 礎(chǔ)胰島素(2~4 次/ d)或 2~3 次/ d 預(yù)混胰島素類似 物進行胰島素強化治療[2] 。餐時+基礎(chǔ)胰島素可根據(jù)中餐前、晚餐前和睡前血糖水平分別調(diào)整三餐 前胰島素用量,根據(jù) FPG 水平調(diào)整睡前基礎(chǔ)胰島素 用量; 2 ~ 3 次/ d 預(yù) 混 胰 島 素 ( 預(yù) 混 人 胰 島 素 2 次/ d,預(yù)混胰島素類似物 2 ~ 3 次/ d) 可根據(jù)睡前 和三餐前血糖水平進行劑量調(diào)整直至血糖達標[2] 。研究 顯 示, T2DM 患 者 采 用 餐 時 加 基 礎(chǔ) 胰 島 素 (4 次/ d)或 3 次/ d 預(yù)混胰島素類似物進行治療時, 二者在 HbA1c 降幅、低血糖發(fā)生率、胰島素總劑量 和對體重的影響方面無明顯差別[2,16] 。

    六、二甲雙胍基礎(chǔ)治療起始胰島素治療時應(yīng)注意的問題 

    二甲雙胍單藥治療效果不佳者,聯(lián)合其他 OAD 或聯(lián)合胰島素可進一步改善血糖[6] 。二甲雙胍基 礎(chǔ)治療起始胰島素治療時應(yīng)注意,可直接起始基礎(chǔ) 胰島素聯(lián)合治療,能有效控制血糖,且不會增加嚴重 低血糖發(fā)生的風(fēng)險[17] 。皮下注射外源性基礎(chǔ)胰島 素藥物具有和內(nèi)源性基礎(chǔ)胰島素相似的特性,能模 擬正常人體的生理性基礎(chǔ)胰島素作用[17] 。故與二 甲雙胍聯(lián)合使用,對降低 FPG 和 PPG 的作用更優(yōu)。若存在顯著高血糖癥狀,二甲雙胍加基礎(chǔ)胰島素治 療血糖仍不達標,可采用二甲雙胍聯(lián)合多次皮下注 射胰島素的治療方法,可顯著減少血糖波動和夜間 低血糖發(fā)生的風(fēng)險[18] 。二甲雙胍聯(lián)合胰島素治療 可進一步降低 HbA1c、減少胰島素用量[7] ,并且有 緩解胰島素多次注射時的增重效應(yīng)[3] ,尤其是體重 指數(shù)(BMI) ≥28 kg / m 2 的肥胖患者獲益更多。研 究表明,較單純胰島素治療相比,二甲雙胍聯(lián)合胰島 素治療可顯著提高降糖療效,降低胰島素用量且體 重增加更少[19] 。單獨使用二甲雙胍不增加低血糖 風(fēng)險,但二甲雙胍與胰島素或胰島素促泌劑聯(lián)合使 用時可增加發(fā)生低血糖的風(fēng)險[2] 。

    七、二甲雙胍聯(lián)合胰島素促泌劑及起始胰島素治療時應(yīng)注意的問題 

    1. 二甲雙胍與胰島素促泌劑聯(lián)用方案的優(yōu)缺 點。常用胰島素促泌劑主要包括磺脲類和格列奈 類[3] 。胰島素促泌劑的作用是促進胰島 β 細胞分 泌胰島素,增加體內(nèi)胰島素水平使血糖下降[3] ,其 促進胰島素分泌的作用不依賴于血糖濃度。胰島素 促泌劑降血糖作用的前提是機體尚保存一定數(shù)量具 備功能的胰島 β 細胞[4] 。目前在我國上市的主要 有磺脲類的格列本脲、格列美脲、格列齊特、格列吡 嗪和格列喹酮,格列奈類的瑞格列奈、那格列奈和米 格列奈鈣片,作用時間及特點見表 2。胰島素促泌 劑禁忌證是已明確診斷的 1 型糖尿病( T1DM) 患 者、T2DM 伴糖尿病酮癥酸中毒(DKA) / 糖尿病高滲 狀態(tài)、感染、外傷、重大手術(shù)等應(yīng)激情況,以及嚴重肝 腎功能不全、對該類藥物過敏或有嚴重不良反應(yīng)者 等[3] 。該方案適用于存在 IR 和有一定胰島 β 細胞 功能的 T2DM 患者[4,11] 。二甲雙胍和胰島素促泌劑 聯(lián)合使用可同時改善 IR 和胰島素分泌不足,作用機 制互補,治療針對 T2DM 病理生理特點,二者聯(lián)合治 療可同時控制 FPG、PPG,是臨床常用的二聯(lián)口服降 糖藥物方案之一[20-21] 。降糖效果較強,體重影響較 少,主要不良反應(yīng)為低血糖和體重增加[3] ,治療中 應(yīng)加強血糖監(jiān)測和低血糖癥狀評估。

    2. 起始胰島素治療時應(yīng)注意起始胰島素治療后 需關(guān)注患者體重變化和低血糖風(fēng)險。起始基礎(chǔ)胰島 素治療時,原有 OAD 均可根據(jù)需要予以保留[1,17] , 起始 1 次/ d 的雙胰島素類似物治療時,可適當減少 胰島素促泌劑的劑量[15] ,二者不能在同一餐時給 藥[22] 。2 次/ d 雙胰島素類似物[15] 或多次皮下注射 胰島素[2,23]治療時,建議停用胰島素促泌劑。

    八、二甲雙胍聯(lián)合 α-糖苷酶抑制劑及起始胰島素治療應(yīng)注意的問題 

    1. 二甲雙胍與 α-糖苷酶抑制劑聯(lián)用方案的優(yōu) 缺點。α-糖苷酶抑制劑延緩碳水化合物在小腸上部 的吸收[3] 。目前國內(nèi)上市的 α-糖苷酶抑制劑有阿 卡波糖、伏格列波糖和米格列醇,作用時間及特點見 表 2。α-糖苷酶抑制劑禁忌證是有明顯消化和吸收 障礙的慢性胃腸功能紊亂患者、患有由于腸脹氣可 能惡化的疾病患者( 如嚴重疝氣、腸梗阻和腸潰 瘍)、糖尿病伴 DKA/ 糖尿病高滲狀態(tài)、嚴重肝腎功 能不全、對該類藥物過敏等[3] 。該方案適用于存在 IR,血糖波動較明顯,低血糖風(fēng)險大,以碳水化合物 為主要食物成分的 PPG 升高的 T2DM 患者,超重或 肥胖的 T2DM 患者獲益更多,尤其對老年患者安全 性好[11,24] 。二甲雙胍與 α-糖苷酶抑制劑聯(lián)合治療 可兼顧 FPG 和 PPG,減輕患者體重[4] ,但可能增加 胃腸道不良反應(yīng),建議胃腸道手術(shù)后患者慎重選 擇[2] 。

    2. 起始胰島素治療時應(yīng)注意當患者 FPG 升高 為主時, 首選起始基礎(chǔ)胰島素治療, 可保留原有 OAD [17,25] ,PPG 升高為主的患者更適合起始預(yù)混胰 島素[26-27]或雙胰島素類似物[28] 治療方案。當使用 1~2 次/ d 的預(yù)混胰島素或 1 次/ d 雙胰島素類似物 治療時, 可繼續(xù)使用二甲雙胍及 α-糖苷酶抑制劑[27-28] ;2 次/ d 雙胰島素類似物或多次皮下注射胰 島素[2]治療時,若出現(xiàn) PPG 偏低且 BMI 也低,可減 量/ 停用 α-糖苷酶抑制劑;若出現(xiàn) PPG 偏低 BMI 偏 高,可減少餐時胰島素劑量。糾正低血糖需使用葡 萄糖或蜂蜜,蔗糖或淀粉類食物糾正低血糖的效果 差[2] 。

    九、二甲雙胍聯(lián)合 TZDs 及起始胰島素治療應(yīng) 注意的問題 

    1. 二甲雙胍與 TZDs 聯(lián)用方案的優(yōu)缺點。TZDs 通過增加機體對胰島素作用的敏感性[3] 。目前我 國上市的 TZDs 主要有羅格列酮、吡格列酮,作用時 間及特點見表 2。TZDs 禁用于 HF、活動性肝病或 轉(zhuǎn)氨酶升高超過正常上限 2. 5 倍及嚴重骨質(zhì)疏松和 有骨折病史的患者[3] 。TZDs 可引起水鈉潴留,增加 HF 風(fēng)險,合并 HF 患者應(yīng)避免使用[29-30] 。該方案適 用于 IR 明顯,有低血糖風(fēng)險的 T2DM 患者[11] 。有 研究證實,TZDs 可通過改善 CVD 的危險因子(如血 脂、血壓、內(nèi)皮功能紊亂和纖溶狀態(tài)異常等)對心臟 起保護作用[29,31] 。二甲雙胍與 TZDs 聯(lián)合可更好地 降低 HbA1c,顯著改善胰島 β 細胞功能和 IR,且低 血糖風(fēng)險較低[4,32] 。有分析顯示,二甲雙胍分別聯(lián) 合 TZDs 或磺脲類的降糖效果相似,聯(lián)合 TZDs 的低 血糖風(fēng)險較小,但體重增加更多[24] 。因此在臨床應(yīng) 用中也應(yīng)給予關(guān)注。

    2. 起始胰島素治療時應(yīng)注意 FPG 升高可選擇 1 次/ d 的基礎(chǔ)胰島素,PPG 略高可選擇 1 次/ d 的 雙胰島素類似物方案, 二者均可維持原 OAD 方 案[15,25] ;PPG 明顯升高可選用 2 次/ d 的預(yù)混胰島 素或雙胰島素類似物方案[22,33] ;多次皮下注射胰島 素[2]時應(yīng)預(yù)防低血糖發(fā)生,因二甲雙胍及 TZDs 均 增加胰島素敏感性(IS),故與胰島素聯(lián)合應(yīng)用可增 加低血糖風(fēng)險,應(yīng)予以關(guān)注。同時 TZDs 引起的體 重增加、水腫等不良反應(yīng)在與胰島素聯(lián)合使用時更 加明顯[2] ,故應(yīng)視個體情況決定是否停用 TZDs。

    十、二甲雙胍聯(lián)合 DPP-4i 及起始胰島素治療 應(yīng)注意的問題 

    1. 二甲雙胍與 DPP-4i 聯(lián) 用 方 案 的 優(yōu) 缺 點。DPP-4i 通過抑制 DPP-4 減少 GLP-1 在體內(nèi)失活, 使內(nèi)源性 GLP-1 水平升高。GLP-1 以葡萄糖濃度依 賴的方 式 增 加 胰 島 素 分 泌, 抑 制 胰 高 血 糖 素 分 泌[3] 。目前國內(nèi)上市的 DPP-4i 有西格列汀、沙格 列汀、維格列汀、利格列汀和阿格列汀,作用時間及 特點見表 2。DPP-4i 禁忌證是對該類藥物過敏患 者[3] 。該方案適用于存在 IR,胰島 β 細胞功能尚 可,PPG 偏高,低血糖風(fēng)險大的 T2DM 患者[4,11] 。同 時兩藥聯(lián)用機制互補、協(xié)同增效,不僅降低 FPG,對 PPG 控制更顯著,體重影響中性,胃腸道不良反應(yīng) 少,耐 受 性 良 好[2,24,33] , 且 更 適 合 老 年 T2DM 患 者[11,17,34] 。DPP-4i 心血管結(jié)局研究證據(jù)顯示,其不 增加主要不良心血管事件(MACE)風(fēng)險[2] 。對于合 并 CVD 或伴 MACE 的 T2DM 患者,DPP-4i 治療總 體心血管安全性為中性[35] ;有研究顯示,二甲雙胍 單藥治療未能達標后聯(lián)合沙格列汀與聯(lián)合阿卡波糖 治療相比,HbA1c 降幅相當,但胃腸道不良反應(yīng)明 顯減少[35] 。利格列汀在肝腎功能不全的 T2DM 患 者中應(yīng)用無須調(diào)整劑量,其余應(yīng)注意根據(jù)肝腎功能 情況酌情減少藥物劑量或停藥[33] 。

    2. 起始胰島素治療時應(yīng)注意首選基礎(chǔ)胰島素類 似物 1 次/ d 皮下注射,應(yīng)保留原有 OAD [17,25] 。如 PPG 控制仍不達標,可選擇雙胰島素類似物或預(yù)混 胰島素 1 ~ 2 次/ d 皮下注射;多次皮下注射胰島 素[2]時,DPP-4i 和二甲雙胍可繼續(xù)酌情使用[28,36] 。值得注意的是,二甲雙胍聯(lián)用 DPP-4i 再與胰島素聯(lián) 用可能出現(xiàn)低血糖反應(yīng)[2,8,34] ,有研究表明,DPP-4i 聯(lián)合胰 島 素 治 療 可 減 少 胰 島 素 使 用 劑 量 2 ~ 3 U/ d [34] 。故在聯(lián)合治療初期即需根據(jù)血糖調(diào)整胰 島素劑量。

    十一、二甲雙胍聯(lián)合 SGLT2i 及起始胰島素治 療應(yīng)注意的問題 

    1. 二甲雙胍與 SGLT2i 聯(lián)用方案的 優(yōu) 缺 點。SGLT2i 抑制腎臟對葡萄糖的重吸收,降低腎糖閾, 促進尿糖排出[3] 。目前國內(nèi)獲批的 SGLT2i 包括達 格列凈、恩格列凈、卡格列凈、艾托格列凈,作用時間 及特點見表 2。SGLT2i 禁忌證是對該類藥物有嚴重 過敏反應(yīng)患者,重度腎功能損害、終末期腎病或需要 透析的患者等[3] 。該方案適用于存在 IR,血壓正常 或偏高,低血糖風(fēng)險大,合并 ASCVD、ASCVD 高風(fēng) 險、慢性心力衰竭(CHF)、CKD 等情況的 T2DM 患 者,超重和肥胖且有減少體重增加或減重需求的 T2DM 患者獲益更多[5,11,24] 。2019 年歐洲心臟病學(xué) 會(ESC) / 歐洲糖尿病研究協(xié)會 ( EASD) 指南中 SGLT2i 被推薦為合并 CVD 或具有心血管高危/ 極 高危因素的 T2DM 患者一線降糖藥物[37] 。2020 美 國糖 尿 病 協(xié) 會 ( ADA) 指 南 也 強 調(diào) 應(yīng) 早 期 聯(lián) 合 SGLT2i [38] 。研究 顯 示, 在 二 甲 雙 胍 基 礎(chǔ) 上 聯(lián) 合 SGLT2i 治療可進一步降低 HbA1c 0. 4% ~0. 8%,不增加低血糖發(fā)生風(fēng)險[2,39] 。SGLT2i 還有一定的 減輕體重和降壓作用,在一系列大型心血管及腎臟 結(jié)局的研究中,亦顯示了心血管及腎臟獲益[40-41] , 且這種心腎獲益不受 BMI 影響[42] 。但應(yīng)注意,需 監(jiān)測患 者 尿 酮 體, 注 意 避 免 血 糖 正 常 酮 癥 酸 中 毒[43] 。還需囑患者應(yīng)適當 增 加 飲 水 量, 以 減 少 SGLT2i 不良反應(yīng)中的泌尿生殖道感染和血容量不 足發(fā)生[44] 。

    2. 起始胰島素治療時應(yīng)注意優(yōu)先選擇基礎(chǔ)胰島 素 1 次/ d,維持原 OAD 方案[17,25] 。PPG 偏高可選 用預(yù)混胰島素或雙胰島素類似物 1 ~ 2 次/ d 皮下注 射,如 PPG 仍未達標或反復(fù)發(fā)生低血糖時,可采用 多次皮下注射胰島素[2] 。有研究顯示,SGLT2i 與胰 島素聯(lián)合使用可減少胰島素用量 5. 9 ~ 8. 7 U/ d 或 減少胰島素總劑量的 10%,亦可降低體重增加風(fēng) 險[43,45] 。故 SGLT2i 聯(lián)合胰島素治療時應(yīng)減少胰島 素劑量[45] 。

    十二、二甲雙胍+胰島素促泌劑+α-糖苷酶抑制 劑聯(lián)合及起始胰島素治療應(yīng)注意的問題 

     二甲雙胍+α-糖苷酶抑制劑+胰島素促泌劑聯(lián) 合治療方案可改善 IR,促進胰島素分泌,同時延緩 碳水化合物吸收[2-3] 。該方案適用于存在 IR,有一 定胰島 β 細胞功能,低血糖風(fēng)險小,血糖波動較明 顯,以碳水化合物為主要食物成分的 PPG 升高的 T2DM 患者[4,11] 。此方案存在低血糖風(fēng)險和胃腸道 反應(yīng),治療中需加強血糖監(jiān)測,α-糖苷酶抑制劑逐漸 加量可提高胃腸道的適應(yīng)性[2] 。該方案起始胰島 素治療按本共識建議并應(yīng)注意,當多次皮下注射胰 島素應(yīng)停用胰島素促泌劑[2,23] ,保留二甲雙胍,若有 減重需要,則繼續(xù)使用 α-糖苷酶抑制劑[46] ;根據(jù) PPG 酌情調(diào)整 α-糖苷酶抑制劑劑量[26] 。

    十三、二甲雙胍+α-糖苷酶抑制劑+DPP-4i 聯(lián)合 及起始胰島素治療應(yīng)注意的問題 

    二甲雙胍+α-糖苷酶抑制劑+DPP-4i 聯(lián)合治療 方案可改善 IR,延緩碳水化合物吸收,以葡萄糖濃 度依賴的方式增加胰島素分泌,抑制胰高血糖素分 泌[2-3] 。α-糖苷酶抑制劑和 DPP-4i 對降低 PPG 效 果尤為顯著。該方案適用于存在 IR,胰島功能尚 可,以碳水化合物為主要食物成分的 PPG 明顯升 高、有 低 血 糖 風(fēng) 險 及 血 糖 波 動 明 顯 的 T2DM 患 者[4,42] 。二甲雙胍+α-糖苷酶抑制劑單藥不引起低 血糖,DPP-4i 以葡萄糖濃度依賴的方式促進胰島素 分泌,故本方案在降低血糖的同時不易引起低血糖, 更適用于老年 T2DM 患者[2,4,11] 。該方案起始胰島 素治療按本共識建議并應(yīng)注意,該方案降糖藥物對 PPG 作用強,故無禁忌證應(yīng)優(yōu)先起始基礎(chǔ)胰島素治 療[47] ,保留原治療方案但注意監(jiān)測 PPG,多次皮下 注射胰島素[2] 時 α-糖苷酶抑制劑劑量調(diào)整可根據(jù) 患者 PPG 降低程度調(diào)整, 若體重偏高可先停用 DPP-4i,繼續(xù)使用二甲雙胍和( 或) α-糖苷酶抑制 劑[27-28] ,若患者胃腸道不適較明顯可先停用 α-糖苷 酶抑 制 劑 和 ( 或 ) 二 甲 雙 胍, 酌 情 繼 續(xù) 使 用 DPP-4i [28,36] 。

    十四、二甲雙胍+TZDs+DPP-4i 聯(lián)合及起始胰島素治療應(yīng)注意的問題 

    二甲雙胍+TZDs+DPP-4i 聯(lián)合治療方案可改善 IR,增加胰島素敏感性,以葡萄糖濃度依賴的方式增 加胰島素分泌,抑制胰高血糖素分泌[2-3] 。該方案 適用于 IR 明顯,胰島功能尚可,PPG 升高,有低血 糖風(fēng)險及無相關(guān)藥物禁忌證的 T2DM 患者[5,27] 。在 降低 HbA1c 水平的同時改善器官和組織的功能異 常且較少低血糖風(fēng)險[32] 。在心血管安全性方面,目 前尚無該三聯(lián)治療方案升高 CVD 死亡率、全因死亡 率或嚴重不良事件的證據(jù)[48] 。該方案起始胰島素 治療按本共識建議并應(yīng)注意,當起始預(yù)混胰島素或 雙胰島素類似物方案[22,32] 或多次皮下注射胰島素 治療方案[2] ,可繼續(xù)服用二甲雙胍;對于 IR 患者可 保留 TZDs;對于胰島素分泌不足、內(nèi)源性腸促胰素 效應(yīng)差的患者,可酌情保留 DPP-4i [28,32,36] 。DPP-4i 聯(lián)合胰島素有中等低血糖風(fēng)險,建議加強低血糖癥 狀詢問和血糖監(jiān)測[49] ;應(yīng)注意減少胰島素使用劑 量,防止體重增加、水腫及 CHF 風(fēng)險等[2] 。

    十五、二甲雙胍+胰島素促泌劑+DPP-4i 聯(lián)合及起始胰島素治療應(yīng)注意的問題 

    二甲雙胍+胰島素促泌劑+DPP-4i 聯(lián)合治療方 案可改善 IR,促進胰島素分泌,并以葡萄糖濃度依 賴的方 式 增 加 胰 島 素 分 泌, 抑 制 胰 高 血 糖 素 分 泌[2-3] 。該方案適用于存在 IR,有一定胰島 β 細胞 功能,PPG 偏高及低血糖風(fēng)險小的 T2DM 患者[4,11] 。此聯(lián)合方案降糖效果強,體重增加較少,但有中等低 血糖風(fēng)險,導(dǎo)致低血糖原因主要與胰島素促泌劑有 關(guān),建議加強低血糖癥狀詢問和血糖監(jiān)測[48-49] 。一 個基于大型糖尿病隊列研究顯示,在二甲雙胍和磺 脲類聯(lián)合治療的基礎(chǔ)上增加 DPP-4i,與阿卡波糖相 比,卒中風(fēng)險和全因死亡率顯著降低,與格列奈類相 比卒中風(fēng)險、HF 和全因死亡率顯著降低[32] 。該方案起始胰島素治療按本共識建議并應(yīng)注意,當多次 皮下注射胰島素[2] 時應(yīng)停用胰島素促泌劑[2,23] ,保 留二甲雙胍,還需根據(jù) PPG 酌情使用 DPP-4i。一 項綜合了隨機雙盲臨床試驗的分析發(fā)現(xiàn),在預(yù)混胰 島素和二甲雙胍的基礎(chǔ)上,和安慰劑相比,聯(lián)用西格 列汀可更好地控制血糖,不良反應(yīng)及低血糖發(fā)生風(fēng) 險無顯著差異[50] 。值得注意的是該方案中促胰島 素分泌類占比高,需注意體重增加和低血糖風(fēng)險。加強血糖監(jiān)測,適時調(diào)整胰島素劑量。 

    十六、二甲雙胍+α-糖苷酶抑制劑+SGLT2i 聯(lián)合及起始胰島素治療應(yīng)注意的問題 

    二甲雙胍+α-糖苷酶抑制劑+SGLT2i 聯(lián)合治療 方案可改善 IR,延緩碳水化合物吸收,促進尿糖排 出,達到降糖作用[3,11] 。該方案適用于存在 IR,以 碳水化合物為主要食物成分的 PPG 升高,血糖波動 明顯, 低 血 糖 風(fēng) 險 大, 血 壓 正 常 或 偏 高, 合 并 ASCVD、ASCVD 高風(fēng)險、CHF、CKD 等情況的 T2DM 患者,超重和肥胖且有減少體重增加或減重需求的 T2DM 患者獲益更多[5,11,24] 。在減輕體重的同時減 少血糖波動,低血糖風(fēng)險低,同時減少心腦血管疾病 風(fēng)險,可延緩 CKD 進展[51] 。該方案起始胰島素治 療按本共識建議并應(yīng)注意,當預(yù)混胰島素或雙胰島 素類似物或多次皮下注射胰島素[2]時,根據(jù) PPG 酌 情調(diào)整 α-糖苷酶抑制劑的劑量,如 PPG 控制尚可或 合并 ASCVD 或 CKD,則可保留 SGLT2i,可酌情停用 α-糖苷酶抑制劑;若患者體重較大應(yīng)保留 SGLT2i 和 二甲雙胍;BMI 低的患者可酌情停用 SGLT2i,繼續(xù) 使用二甲雙胍和(或)α-糖苷酶抑制劑[4] 。

    十七、二甲雙胍+TZDs+SGLT2i 聯(lián)合及起始胰島素治療應(yīng)注意的問題 

    二甲雙胍+TZDs+SGLT2i 聯(lián)合治療方案可改善 IR,增加 IS,促進尿糖的排出,達到降糖作用[3,11] 。該 方案適用于 IR 明顯,有低血糖風(fēng)險,合并 ASCVD、 ASCVD 高風(fēng)險、CHF、CKD 等情況,超重和肥胖的 T2DM 患者獲益更多[11,24] 。已有研究證實,在二甲 雙胍+吡格列酮基礎(chǔ)上聯(lián)用卡格列凈,可進一步降 低 HbA1c、FPG、體重及收縮壓且耐受性良好[52] 。EMPA-REGPIO 研究評估了在吡格列酮加二甲雙胍 基礎(chǔ)上聯(lián)合恩格列凈治療的安全性和有效性,結(jié)果 顯示,吡格列酮加二甲雙胍基礎(chǔ)上聯(lián)合恩格列凈可 進一步降低 HbA1c、FPG、體重且耐受性良好,不增 加低血糖風(fēng)險[53] 。該方案起始胰島素治療按本共 識建議并應(yīng)注意,當起始雙胰島素類似物或多次皮 下注射胰島素[2] 與 SGLT2i 聯(lián)用時,其劑量應(yīng)降低 10% ~20% [43] ,并多次皮下注射胰島素[2] 對于肥胖 或伴有 CVD 的患者,可依據(jù)血糖控制情況盡可能保 留二甲雙胍和 SGLT2i。 

    十八、二甲雙胍+胰島素促泌劑+SGLT2i 聯(lián)合 及起始胰島素治療應(yīng)注意的問題 

    二甲雙胍+胰島素促泌劑+SGLT2i 聯(lián)合治療方 案可改善 IR,促進胰島素分泌,促進尿糖排出,達到 降糖作用[3,11] 。該方案適用于存在 IR,有一定的胰 島 β 細胞功能,低血糖風(fēng)險小,合并 ASCVD、ASCVD 高風(fēng)險、CHF、CKD 等情況的 T2DM 患者[4] 。有研 究表明, 在 二 甲 雙 胍 聯(lián) 合 磺 脲 類 的 基 礎(chǔ) 上 聯(lián) 用 SGLT2i 可改善血糖控制、體重及收縮壓且耐受性良 好[54] 。此聯(lián)合方案降糖效 果 強, 體 重 增 加 不 明 顯[55] ,但有中等低血糖風(fēng)險。該方案起始胰島素治 療按本共識建議并應(yīng)注意,對于使用基礎(chǔ)胰島素劑 量>20 U,胰島素劑量>30 U/ d,但血糖控制不理想, 即 HbA1c>7% [56] 或體型肥胖合并 ASCVD、ASCVD 高風(fēng)險、CHF、CKD 等情況以及有體重控制需求的 患者,應(yīng)保留 SGLT2i,停用胰島素促泌劑。多次皮 下注射胰島素[2] 時,應(yīng)停用胰島素促泌劑[2,23] 繼續(xù) 服用二甲雙胍;對于合并 ASCVD、ASCVD 高風(fēng)險、 HF(急性、不穩(wěn)定性 HF 除外) [57] 、CKD 等情況以及 有體重控制需求的患者,應(yīng)酌情保留 SGLT-2i,適當 減少胰島素劑量[2] ,還需監(jiān)測尿酮體[4] 。 

    十九、二甲雙胍+DPP-4i+SGLT2i 聯(lián)合及起始胰島素治療應(yīng)注意的問題 

    二甲雙胍+DPP-4i+SGLT2i 聯(lián)合治療方案可改 善 IR,以葡萄糖濃度依賴的方式增加胰島素分泌, 抑制胰高血糖素分泌,促進尿糖排出,達到降糖作 用[3,11] 。此方案適用于存在 IR,生活不規(guī)律,PPG 偏高,低血糖風(fēng)險大,依從性較差,伴有 ASCVD、 ASCVD 高風(fēng)險、CHF、CKD 等情況的 T2DM 患者,超 重和肥胖的 T2DM 患者獲益更多[24,58] 。Forst 等[59] 研究發(fā)現(xiàn),SGLT2i 和 DPP-4i 對胰島 β 細胞功能改 善有累加作用,且顯著改善 α 和 β 細胞功能障礙。另有研究證實,二甲雙胍基礎(chǔ)上 SGLT2i 和 DPP-4i 聯(lián)合治療可降低血糖和改善胰島功能[51] 。該方案 起始胰島素治療按本共識建議并應(yīng)注意,進餐較規(guī) 律的 T2DM 患者,可選擇預(yù)混胰島素類似物或雙胰 島素類似物 1 ~ 2 次/ d 皮下注射方案[6] ,多次皮下 注射胰島素[2] 時,應(yīng)酌情使用 DPP-4i [50,60] ,合并 ASCVD、ASCVD 高風(fēng)險、CHF、CKD 且血糖較高的及有體重控制需求的 T2DM 患者,如無禁忌證應(yīng)始終 保留二甲雙胍和 SGLT2i [4,11] 。 

    二十、OAD 聯(lián)合及起始胰島素治療血糖達標后的維持治療 

    當 OAD 聯(lián)合及起始胰島素治療血糖達標后,后 續(xù)治療方案需根據(jù)患者血糖水平的變化、胰島功能、 體重、并發(fā)癥情況等進行調(diào)整,以達到長期血糖優(yōu)質(zhì) 達標。1. OAD 維持治療:繼續(xù)生活方式管理聯(lián)合二甲 雙胍是 T2DM 治療的基礎(chǔ)[2-3] ;OAD 聯(lián)合治療并經(jīng) 短期聯(lián)合胰島素治療后,患者胰島 β 細胞功能和 IR 均獲得不同程度改善,部分年輕、無嚴重并發(fā)癥、胰 島 β 細胞功能尚好的 OAD 治療失效患者,可恢復(fù)對 原有 OAD 的敏感性,維持原有 OAD 治療方案[61] 。2. OAD 聯(lián)合胰島素維持治療: 對于低齡、 高 BMI、強化治療期間餐時胰島素用量較低、具有一定 胰島 β 細胞功能患者,更適合轉(zhuǎn)換為基礎(chǔ)胰島素聯(lián) 合 OAD 治療方案[62] ;對于病程較長、血糖水平較 高、PPG 與 FPG 相比增幅較大( >3 mmol / L)、胰島 功 能 較 差 ( 如 FC-P < 0. 4 nmol / L, 糖 負 荷 后 < 0. 6 nmol / L)的患者,需要序貫以≥2 次/ d 的胰島 素治療方案[7,61] 。 

    本共識希望能幫助基層醫(yī)師提高對 T2DM 患者 OAD 聯(lián)合治療及起始胰島素治療的科學(xué)性和合理 性。本共識涉及目前糖尿病治療中 OAD 聯(lián)合治療 及起 始 胰 島 素 治 療 時 的 一 些 臨 床 常 用 方 法。GLP-1RA 等降糖藥物本共識沒有涉及但在臨床應(yīng) 用中很重要。不同降糖藥物會有不同的、更科學(xué)的 治療方法,將在臨床實際工作中需要繼續(xù)探索應(yīng)用。 

    (專家排序按姓氏筆畫) 

    指導(dǎo)專家:賈偉平(上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院); 郭立新(北);紀立農(nóng)(北京大學(xué)人民醫(yī)院);李小英 (上海復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院);陳莉明(天津醫(yī)科大學(xué)朱憲 彝紀念醫(yī)院);陳麗(山東大學(xué)齊魯醫(yī)院);姬秋和(空軍軍醫(yī) 大學(xué)第一附屬醫(yī)院) 編寫專家:王薇(北京大學(xué)第一醫(yī)院);田利民(甘肅省 人民醫(yī)院);孫亞東(吉林省人民醫(yī)院);齊林(北京燕化醫(yī) 院);劉靜(甘肅省人民醫(yī)院);劉建萍(南昌大學(xué)第二附屬醫(yī) 院);陳曉平(中日友好醫(yī)院);蘇曉飛(南京醫(yī)科大學(xué)附屬南 );李紅(昆明醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院);楊兵全(東南大學(xué) 附屬中大醫(yī)院);何蘭杰(山東大學(xué)齊魯醫(yī)院青島分院);張 帆(北京大學(xué)深圳醫(yī)院);張琦(甘肅省人民醫(yī)院);金暉(東 南大學(xué)附屬中大醫(yī)院);謝曉敏( 寧夏銀川市第一人民醫(yī) 院);董明(山東大學(xué)齊魯醫(yī)院);雷閩湘(中南大學(xué)湘雅醫(yī) 院);潘琦(北) 

    編審專家:王薇(北京大學(xué)第一醫(yī)院);田利民(甘肅省 人民醫(yī)院);孫亞東(吉林省人民醫(yī)院);齊林(北京燕化醫(yī) 院);任衛(wèi)東(河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院);華燕吟(浙江省 人民醫(yī)院);劉靜(甘肅省人民醫(yī)院);劉建萍(南昌大學(xué)第二 附屬醫(yī)院);劉海蔚(海南省人民醫(yī)院);李紅(昆明醫(yī)科大學(xué) 附屬醫(yī)院);李軍(新疆石河子大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院); 陳曉平(中日友好醫(yī)院);楊麗娟(解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中 心);楊麗輝(西藏自治區(qū)人民醫(yī)院);楊兵全(東南大學(xué)附屬 中大醫(yī)院);何蘭杰(山東大學(xué)齊魯醫(yī)院青島分院);沈潔(南 方醫(yī)科大學(xué)三院);蘇曉飛(南京醫(yī)科大學(xué)附屬南); 張琦(甘肅省人民醫(yī)院);張帆(北京大學(xué)深圳醫(yī)院);張惠莉 (青海大學(xué)附屬醫(yī)院);金暉(東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院);段濱 紅(黑龍江省醫(yī)院);都健(中國醫(yī)科大學(xué)附屬第四醫(yī)院);黃 慧(四川大學(xué)華西醫(yī)院);董明(山東大學(xué)齊魯醫(yī)院);雷閩湘 (中南大學(xué)湘雅醫(yī)院);賴曉陽(南昌大學(xué)第二附屬醫(yī)院);謝 曉敏(寧夏銀川市第一人民醫(yī)院);潘琦(北);黎慧清 (武漢華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院)

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突