III期非小細胞肺癌是高度異質(zhì)性的疾病，屬于偏晚期又不是完全晚期，一部分患者經(jīng)過合適的治療完全可以實現(xiàn)治愈。

近年來免疫治療、靶向治療有了長足的發(fā)展，為III期患者提供更個體化，更高效的治療手段，但III期患者應該選擇何種治療方式仍然眾說紛紜。

2022年3月，由中國抗癌協(xié)會肺癌專業(yè)委員會和廣東省臨床試驗協(xié)會/中國胸部腫瘤研究協(xié)作組主辦的“第19屆中國肺癌高峰論壇“在廣州舉行，會上，來自肺癌臨床研究、轉(zhuǎn)化性研究、基礎(chǔ)研究的專家們圍繞可切除/不可切除Ⅲ 期 非 小 細 胞 肺 癌的多學科綜合治療和生物標志物進行了深入交流和討論，并最終達成了專家共識。

在解讀專家共識前先了解一下共識中證據(jù)強度和推薦程度的概念，簡單來講證據(jù)程度越強，結(jié)論越靠譜，相應專家組意見越一致，推薦程度越強。

 圖一 共識的證據(jù)程度和推薦程度定義

圖二 共識一

我們知道III期非小細胞肺癌是高度異質(zhì)性的疾病，可以分成兩大類，可手術(shù)切除的，不可手術(shù)切除的。能夠手術(shù)切除無疑可提高患者的治愈率。哪些III期患者能手術(shù)，《共識》明確了三條標準：

1、原發(fā)腫瘤和肺門、縱隔淋巴結(jié)可完全性切除，即R0切除，全肺切除需慎重；

2、沒有N3淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；

3、圍術(shù)期死亡率預期≤5%。

三條標準簡潔明了，但現(xiàn)實情況相當復雜，一部分患者手術(shù)難度高，一部分患者合并基礎(chǔ)疾病，而近年術(shù)前新輔助靶向治療和免疫治療的研究有了長足進展，一部分潛在可切除患者經(jīng)過合適的內(nèi)科抗腫瘤治療有可能縮小腫瘤，達到可切除標準，因此《共識》強調(diào)需要多學科討論患者能否手術(shù)。

關(guān)于推薦參加新輔助治療臨床試驗，多項免疫聯(lián)合化療新輔助治療EGFR/ALK陰性可切除非小細胞肺癌、EGFR靶向藥（厄洛替尼、奧希替尼）新輔助治療EGFR突變可切除非小細胞癌的臨床研究顯示免疫治療和靶向新輔助治療相比新輔助化療提高了客觀緩解率和病理緩解率。

免疫治療和靶向治療新輔助治療的高緩解率，使一部分原來不可手術(shù)的患者經(jīng)過新輔助治療后能實現(xiàn)疾病降期轉(zhuǎn)變?yōu)榭墒中g(shù)患者，理論上有可能帶來生存獲益。

雖然提高緩解率的證據(jù)等級足夠高，但目前的研究仍然缺乏新輔助治療（尤其是新輔助靶向治療）帶來生存獲益的確實證據(jù)，因此推薦程度只是中等。

圖三 共識二

術(shù)后的輔助靶向治療可顯著延長EGFR突變患者的無疾病生存期，目前?？颂婺帷W希替尼獲批用于EGFR突變患者輔助治療，因此強烈推薦III期患者治療前常規(guī)檢測 EGFR狀態(tài)順理成章，PD-1狀態(tài)則與輔助免疫治療有關(guān)，容后再談。

之后是有一定爭議性的“具有EGFR突變的III期NSCLC完全性切除術(shù)后輔助化療并非必要”。這一條無論證據(jù)程度和推薦程度都是中等，基于的證據(jù)如下：

ICAN/CTONG1804 真實世界非干預性研究顯示，對來自 26 個中國研究單位的 486 例患者進行觀察，輔助化療對 EGFR 突變患者獲益不明顯。

ADAURA 研究入組根據(jù)醫(yī)生評估和患者選擇用或未用過輔助化療的患者，亞組分析顯示，無論患者是否接受過輔助化療，奧希替尼輔助治療較安慰劑均能帶來顯著的無疾病生存期（DFS）獲益。在既往接受過輔助化療的患者中，奧希替尼輔助治療較安慰劑顯著降低 84%的疾病復發(fā)或死亡風險（HR=0.16，95%CI 0.10~0.26）；在既往未接受過輔助化療的患者中 ，奧 希 替 尼 輔 助 治 療 較 安 慰 劑 顯 著 降 低77% 的 疾 病 復 發(fā) 或 死 亡 風 險（HR=0.23，95% CI 0.13~0.40）。

上述的證據(jù)要么是真實世界的觀察性研究，要么是隨機對照研究的亞組分析，缺乏嚴格的前瞻性隨機對照研究，而即使ADAURA 研究的亞組分析也可以看到接受過化療的患者的DFS獲益在數(shù)值大于未接受過化療的患者（HR 0.16 VS. HR 0,23）。提示有部分患者接受輔助化療+輔助靶向治療是可能有更大獲益。

至于輔助靶向治療選哪些藥物，第一代和第三代EGFR靶向藥均可，共識強烈推薦優(yōu)先選擇奧希替尼，主要是奧希替尼相比第一代EGFR靶向藥有更強的透過血腦屏障能力，ADAURA研究顯示奧希替尼輔助治療較安慰劑能顯著降低 82%的中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移（包括腦轉(zhuǎn)移）或死亡風險（HR=0.18，95%CI 0.10~0.33）。

對于RB1與EGFR共突變患者，共識推薦輔助治療優(yōu)選化療，基于以下證據(jù)：MINERVA 評分模型分析顯示，攜帶RB1 變異伴或不伴有 TP53 外顯子 4/5 錯義突變或MYC 擴增共突變的患者，接受輔助化療較接受吉非替尼輔助治療具有更長的DFS（中位DFS 34.2個月 vs. 19.3 個月），提示具有 RB1 變異的 EGFR 突變型患者可能受益于輔助化療而非吉非替尼，對于這類患者，推薦優(yōu)先考慮輔助化療。由于缺乏前瞻性隨機對照研究對MINERVA 評分模型進行驗證，因此這一條的證據(jù)程度和推薦程度都是中等。

圖四 共識三

關(guān)于輔助免疫治療的時機，目前的主要證據(jù)是基于Impower-010研究，這是全球首個關(guān)于早期NSCLC術(shù)后輔助治療應用免疫抑制劑的Ⅲ期隨機對照研究，這個研究的設(shè)計就是在完成術(shù)后化療后再用阿替利珠單抗一年的。輔助證據(jù)則是K藥（帕博利珠單抗）的III期研究KEYNOTE-091，這個研究中85.8%的患者是接受過輔助化療的，這部分接受過化療的患者相比安慰劑也是有獲益的，其中尤以 PD-L1 表達 1%~49%的亞組人群獲益最明顯。總之目前的大型III期研究大都是輔助化療完后再接受免疫治療。

至于哪些患者適合輔助免疫治療，則要看PD-L1表達，所以共識二才推薦III期患者常規(guī)檢測PD-L1狀態(tài)。至于為什么優(yōu)先推薦PD-L1>50%的強陽性患者接受輔助免疫治療呢？因為目前也就是阿替利珠單抗正式被FDA批準用于輔助治療，所以還是看Impower-010研究，這個研究的亞組分析顯示PD-L1 表達在 1%~49%區(qū)間的Ⅱ-ⅢA 期患者中，相較最佳支持治療，阿替利珠單抗輔助治療僅降低 13%的疾病復發(fā)或死亡風險（HR=0.87，95%CI 0.60~1.26），而在 PD-L1≥50%患者中，阿替利珠單抗輔助治療可降低 57%的疾病復發(fā)或死亡風險（HR=0.43，95%CI 0.27~0.68），提示總?cè)巳韩@益主要來源于 PD-L1 高表達群體。雖然 FDA 批準阿替利珠單抗用于 PD -L1≥1%的Ⅱ-ⅢA 期 NSCLC 患者，但我國臨床實踐優(yōu)先推薦PD-L1>50%的患者。

不過K藥的KEYNOTE-091研究亞組分析顯示PD-L1≥50%的患者盡管DFS也優(yōu)于安慰劑，但是獲益不具有統(tǒng)計學意義（HR，0.82；95% CI，0.57-1.18；P = .14）。由于FDA目前也未批K藥輔助治療的適應癥，所以用阿替利珠單抗輔助治療的話還是參考《共識》。

對于患者能不能不化療，單用免疫輔助治療，《共識》的證據(jù)是Impower-110 研究，這是一個晚期一線治療的III期研究，研究結(jié)果顯示對于PD-L1≥50%患者，阿替利珠單抗相較于化療能夠延長患者的生存期（20.2個月vs. 13.1個月，HR=0.76，95%CI 0.54~1.09，P=0.01）。但是用一個晚期的研究結(jié)果來指導III期的術(shù)后輔助免疫治療，證據(jù)始終是不夠過硬的，所以證據(jù)程度和推薦程度都是弱。

圖五 共識四

EGFR突變輔助靶向治療證據(jù)較充分，而新輔助靶向治療目前只有一些II期研究，研究顯示新輔助靶向治療有很高的客觀緩解率，并改善PFS，因此潛在可切除患者新輔助靶向治療后有可能實現(xiàn)疾病降期，腫瘤變?yōu)榭汕谐Ｓ捎趭W希替尼單藥或聯(lián)合化療的新輔助治療III期研究NeoADAURA 正在進行，結(jié)果未知，因此新輔助靶向治療目前的證據(jù)程度和推薦程度均為中等。

CheckMate-816研究是首個NSCLC新輔助免疫治療的III期研究，研究顯示O藥（納武利尤單抗）聯(lián)合化療新輔助治療可切除NSCLC，相比化療可顯著改善pCR率［24.0% vs. 2.2%，比值比（odds ratio，OR）=13.94，P<0.000 1］，無事件生存期EFS（中位 EFS 31.6 個月 vs. 20.8 個月，HR=0.63，97.38%CI 0.43~0.91，P=0.005 2）?；诖嗣绹鳩DA已批準O藥+化療用于可切除NSCLC的新輔助治療。因此驅(qū)動基因陰性NSCLC的新輔助免疫治療的證據(jù)程度足夠強，不過推薦程度只是中等，看來部分專家依然擔心臨床實踐中新輔助治療的可行性，例如新輔助免疫聯(lián)合化療期間因藥物相關(guān)不良事件的發(fā)生可能導致手術(shù)延遲，甚至失去手術(shù)機會。

至于III期NSCLC圍手術(shù)期免疫聯(lián)合化療是未來趨勢，由于大部分研究仍在開展階段，所以無論證據(jù)程度和推薦程度都是弱。

圖六 共識五

不可手術(shù)的III期NSCLC，就需要接受放化療了，PACIFIC研究奠定了同步放化療后未進展的患者繼續(xù)免疫治療鞏固的模式。PACIFIC研究顯示度伐利尤單抗的鞏固免疫治療將中位總生存期（overall survival，OS）提高了18.4個月（47.5個月vs. 29.1個月，HR=0.72），42.9%的患者OS超過5年，33.1%的患者PFS超過5年。

但在臨床實踐中很多患者無法耐受同步放化療，而接受序貫放化療，這部分患者能否從鞏固治療獲益呢？III期的GEMSTONE?301研究納入同步放化療和序貫放化療后無進展的患者接受舒格利單抗鞏固治療（最長2年），結(jié)果舒格利單抗對比安慰劑可顯著改善患者的PFS（中位PFS 9.0 個月 vs. 5.8 個月，HR=0.64，95%CI 0.48~0.85，P=0.002 6），無論同步放化療或序貫放化療亞組，舒格利單抗治療均顯示一致的 PFS 獲益。

基于上述證據(jù)同步放化療后度伐利尤單抗和舒格利單抗鞏固治療均為強證據(jù)，強推薦。而序貫放化療后鞏固治療度伐利尤單抗只有單臂II期和真實世界研究，因此強推薦證據(jù)程度更強的舒格利單抗。

放化療后繼以免疫鞏固治療已取得成功，研究人員仍在探索免疫治療和放化療聯(lián)合的新模式以期進一步提高療效，由于仍在探索研究階段，證據(jù)程度只是中，不過專家普遍認為參加合適的臨床試驗對于不可切除的III期患者也是治療選擇之一，予以強推薦。

圖七 共識六

MRD即分子殘留病灶（molecular residual disease，MRD）。通常用循環(huán)腫瘤 DNA

（circulating tumor DNA，ctDNA）進行評估。

MRD可用于預后評估和療效預測，MRD陰，預后較好，治療后MRD陰，提示療效較好。同時MRD也能指導輔助治療，手術(shù)后MRD陰的患者預后較好，不太能從輔助治療獲益。

不過上述MRD的應用目前的證據(jù)等級都不高，基本都是II期研究或回顧性研究，因此《共識》對MRD的實際應用的推薦等級都不高。由于MRD仍需更多大規(guī)模前瞻性研究，因此《共識》強推薦患者參加基于ctDNA的MRD前瞻性研究。