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2021年4月，奧希替尼的傳奇繼續(xù)續(xù)寫，作為首個(gè)EGFR突變NSCLC患者術(shù)后輔助靶向治療的藥物在中國(guó)獲批適應(yīng)癥。有趣的是，這次獲批的適應(yīng)癥是嚴(yán)格按照前期ADAURA研究的入組要求限定的，即“用于 IB-IIIA 期存在表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）外顯子 19 缺失或外顯子21（L858R）置換突變的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者的治療，患者須既往接受過(guò)手術(shù)切除治療，并由醫(yī)生決定接受或不接受輔助化療”。
適應(yīng)癥中特別提出：“患者須既往接受過(guò)手術(shù)切除治療，并由醫(yī)生決定接受或不接受輔助化療?！边@不禁令人聯(lián)想到ADJUVANT、EVAN、EVIDENCE等，一系列輔助靶向與輔助化療的頭對(duì)頭研究取得陽(yáng)性DFS結(jié)果，隨之而來(lái)的一個(gè)關(guān)鍵問(wèn)題也就浮出水面：之前推送的文章里已經(jīng)強(qiáng)調(diào)過(guò)，與ADJUVANT研究不同，ADAURA研究并非想解決去化療的問(wèn)題，而是想探討在標(biāo)準(zhǔn)輔助化療后加入靶向治療，是否可以進(jìn)一步延長(zhǎng)患者的生存。大家可能會(huì)反問(wèn)：為什么輔助化療是目前公認(rèn)的方案，但ADAURA研究中卻有高達(dá)40%的患者沒(méi)有進(jìn)行輔助化療呢?首先，ADAURA研究中是否接受輔助化療是隨機(jī)分組之前的行為，由醫(yī)生和患者共同決定治療方案。其次，再來(lái)看下2020年WCLC上披露的ADAURA研究接受輔助化療患者的詳細(xì)數(shù)據(jù)。ADAURA研究接受輔助化療患者的基線特征，參考文獻(xiàn)[1-2]
從分期和年齡因素來(lái)看，分期越晚、年齡更小的患者，通常會(huì)接受更積極的輔助治療[1]；從地域因素來(lái)看，中國(guó)患者接受輔助化療的比例高于全球其他地區(qū)[1-2]。從真實(shí)世界來(lái)看，據(jù)國(guó)外研究報(bào)道，52%的患者無(wú)法接受輔助化療，其中患者拒絕占12.6%，并發(fā)癥占11.9%，合并癥或術(shù)后復(fù)發(fā)延遲占8.4%，較差的PS占 7%，而且1/3~1/2的患者并不能按照計(jì)劃完成規(guī)定的治療[3-4]，這也恰恰反應(yīng)了輔助靶向治療這種低毒藥物選擇的必要性。從上述數(shù)據(jù)可知，確實(shí)有部分患者由于各種原因無(wú)法接受輔助化療。考慮到中國(guó)的ADJUVANT研究、EVAN研究、EVIDENCE研究均顯示出輔助靶向治療相較于輔助化療獲得明顯的DFS獲益；而且ADAURA研究中無(wú)論是否進(jìn)行輔助化療，均顯示可從奧希替尼治療中獲益，因此國(guó)內(nèi)很多學(xué)者在思考“術(shù)后患者是否還需要輔助化療”。 針對(duì)這一問(wèn)題，可從以下三點(diǎn)進(jìn)行分析：2008年，LACE合作組開展的一項(xiàng)薈萃分析[5]匯總了5項(xiàng)試驗(yàn)最大規(guī)模的輔助化療試驗(yàn)、共計(jì)4584例患者，分析顯示完全切除NSCLC患者術(shù)后接受輔助含鉑化療可將5年OS率提高5.4%，由此奠定輔助化療的地位。OS受益隨疾病分期而變化（ IA期HR = 1.40; 95％CI，0.95-2.06; IB期HR = 0.93; 95％CI，0.78-1.10; II期HR= 0.83；95％CI，0.73-0.95；III期HR =0.83；95％CI，0.72-0.94），參考文獻(xiàn)[5]雖然5.4%從數(shù)值上并沒(méi)有提高很多，但細(xì)看入組基線特征可以發(fā)現(xiàn)，納入患者中IA期347例、IB期1371例、II期1616例、III期1247例，其中 I期患者占比高達(dá)37.5%，而I期NSCLC患者本身的5年OS率就很高，以較高比例納入全人群分析會(huì)“稀釋”該治療模式的療效，由此推測(cè)輔助化療在II~III期NSCLC患者的療效可能被低估了。二、ADAURA研究中，輔助化療對(duì)同一分期的治療組/對(duì)照組療效影響存在差異
對(duì)于ADAURA研究[1]，將同一分期接受與未接受輔助化療的兩個(gè)KM曲線進(jìn)行合并，可以發(fā)現(xiàn)有意思的現(xiàn)象。對(duì)于IB、II和IIIA期患者，輔助化療對(duì)于奧希替尼治療組的趨勢(shì)影響微乎其微；但對(duì)于安慰劑組，接受輔助化療可顯著改善DFS。從機(jī)制的角度來(lái)說(shuō)，術(shù)后輔助治療目的是清除微小殘留病灶（MRD），無(wú)論化療還是靶向治療其實(shí)都是為了清除MRD。上述結(jié)果提示，輔助化療確實(shí)可以清除MRD，但輔助化療疊加輔助靶向是否可以更深度的清除MRD呢？從目前結(jié)果似乎并不能得出確切的結(jié)論。當(dāng)然，數(shù)據(jù)的成熟度也可能在很大程度上影響這一結(jié)果。提及ADJUVANT研究，大家可能對(duì)于吉非替尼DFS獲益遺憾未轉(zhuǎn)化為OS獲益的療效結(jié)果更為熟悉，其實(shí)該研究的事后分析結(jié)果更值得大家思考。為了更精準(zhǔn)的預(yù)測(cè)和區(qū)分不同輔助治療方案的最佳獲益人群，研究者基于ADJUVANT研究中的患者基線樣本，采用大panel進(jìn)行NGS檢測(cè)并對(duì)腫瘤基因組學(xué)數(shù)據(jù)進(jìn)行全面、深入的分析，最終構(gòu)建出指導(dǎo)輔助治療臨床決策的工具：MEDUSA綜合評(píng)分模型 [6]。通過(guò)研究分析，最終鑒定出：TP53，NKX2-1,CDK4, MYC以及基因RB1是潛在預(yù)測(cè)輔助治療療效（DFS）的生物標(biāo)志物，其中RB1突變提示患者更傾向于從VP的輔助治療方案中獲益，而TP53基因第4、5外顯子突變、NKX2-1,CDK4和MYC基因擴(kuò)增則可能提示患者將從輔助EGFR-TKI吉非替尼的靶向治療中獲益。潛在預(yù)測(cè)輔助治療療效（DFS）的生物標(biāo)志物，參考文獻(xiàn)[6]通過(guò)鑒定的生物標(biāo)志物，構(gòu)建MEDUSA綜合評(píng)分模型，依據(jù)評(píng)分將患者分為3組：吉非替尼高度敏感組（SG）、吉非替尼中度敏感組（MG）和VP敏感組（VP），確定評(píng)分結(jié)果對(duì)生存結(jié)果的影響。MEDUSA評(píng)分對(duì)DFS結(jié)果的影響，參考文獻(xiàn)[6]
雖然通過(guò)單一生物標(biāo)志物分組指導(dǎo)治療存在局限性，但確實(shí)給輔助化療提供了探索方向，有望在臨床更好指導(dǎo)輔助化療的精準(zhǔn)治療。綜上所述，就目前研究結(jié)果來(lái)看，輔助化療的地位雖然受到了一定程度的“動(dòng)搖”，仍然是一種不可或缺的輔助治療手段。一方面，無(wú)論ADAURA研究還是奧希替尼獲批的適應(yīng)癥，依舊是在肯定輔助化療地位的基礎(chǔ)上加入輔助靶向治療，如果要挑戰(zhàn)輔助化療地位至少要得到不劣于化療5年OS率的結(jié)果再說(shuō)。另一方面，目前已披露的ADJUVANT研究、EVAN研究、EVIDENCE研究或陰性O(shè)S結(jié)果，或OS數(shù)據(jù)未成熟，要想從根本上“挑戰(zhàn)”輔助化療的地位可能還有很長(zhǎng)的路要走；此外，在精準(zhǔn)治療時(shí)代，化療藥物雖為細(xì)胞毒性藥物，但化療的“精準(zhǔn)治療”可能也會(huì)帶來(lái)一些助益和突破。希望隨著更多研究數(shù)據(jù)的公布、更優(yōu)治療模式的探索，臨床可以進(jìn)一步突破輔助治療的瓶頸。3.Chouaid C et al. Lung Cancer.2018;124:310~316.4.Alam N et al. Lung Cancer. 2005;47:385-394.5.Pignon JP, et al. J Clin Oncol.2008;26:3552-9.6.Yi-Long Wu, et al. A comprehensive model ofgenetic-features predicts outcome of personalized adjuvant treatment inresected EGFR-mutant stage II-IIIA NSCLC: Results from a phase III trial (CTONG1104-ADJUVANT）.2019 ESMO.
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