許多實(shí)體瘤都對T細(xì)胞療法沒有反應(yīng)，因?yàn)槠?a >免疫抑制微環(huán)境阻斷了T細(xì)胞的浸潤、激活和增殖；近日，一篇發(fā)表在國際雜志Science上題為“Synthetic cytokine circuits that drive T cells into immune-excluded tumors”的研究報(bào)告中，來自加州大學(xué)舊金山分校等機(jī)構(gòu)的科學(xué)家們通過研究對T細(xì)胞進(jìn)行工程化改造產(chǎn)生了一種強(qiáng)大的抗癌細(xì)胞因子，但只有其遇到腫瘤細(xì)胞時(shí)才會(huì)產(chǎn)生，這種免疫療法能消除小鼠機(jī)體中的黑色素瘤和胰腺癌，且并不會(huì)產(chǎn)生明顯的副作用，其或許為抵御上述以及其它難以治療的癌癥提供了一種潛在的新型策略。

這些細(xì)胞能產(chǎn)生IL-2，這種強(qiáng)大的炎性分子能通過機(jī)體免疫系統(tǒng)自然產(chǎn)生，其能增強(qiáng)T細(xì)胞的功能，而T細(xì)胞則是一種能殺滅癌細(xì)胞并保護(hù)機(jī)體抵御感染的特殊免疫細(xì)胞，盡管幾十年來腫瘤學(xué)家一直知道IL-2具有潛在的抗癌活性，但由于其在全身給藥時(shí)所產(chǎn)生的毒性反應(yīng)，往往讓其使用一直會(huì)受到限制。這篇研究報(bào)告中，研究人員通過對腫瘤浸潤的T細(xì)胞進(jìn)行編程來使其在識別癌細(xì)胞時(shí)會(huì)產(chǎn)生自身的IL-2，從而就會(huì)使得細(xì)胞因子一直被控制在癌癥內(nèi)。研究者Wendell Lim博士說道，我們已經(jīng)利用了這些細(xì)胞作為局部運(yùn)輸制劑的能力，并且金當(dāng)其識別到其所處的正確位置時(shí)才會(huì)啟動(dòng)T細(xì)胞的擴(kuò)增器角色，我認(rèn)為這或許能作為一種特殊模型，而我們能在該模型的幫助下，以一種更有針對性的方式利用細(xì)胞療法運(yùn)輸多種強(qiáng)大但有毒性的療法制劑。

科學(xué)家有望利用自我增壓的特殊T細(xì)胞來殺滅胰腺癌細(xì)胞。

圖片來源：Science (2022). DOI:10.1126/science.aba1624

細(xì)胞療法對于多種血液癌癥的治療非常有效，因?yàn)檠喊┌Y中的癌細(xì)胞處于自由漂浮狀態(tài)，且很容易獲得，然而，實(shí)體瘤則會(huì)構(gòu)建起多種防御屏障從而預(yù)防治療性的T細(xì)胞進(jìn)入其中，而且如果細(xì)胞無法進(jìn)入到腫瘤中時(shí)，其往往在能夠毀滅癌細(xì)胞之前就會(huì)變得疲憊不堪。從20世紀(jì)80年代開始，腫瘤學(xué)家一直都知道，高劑量的IL-2會(huì)促進(jìn)T細(xì)胞克服這些屏障，而且細(xì)胞因子也能作為挑戰(zhàn)這些癌癥病例的新型癌癥療法，但簡單地給予病人系統(tǒng)性地輸注IL-2或許就會(huì)導(dǎo)致高燒、血管滲漏和器官衰竭。研究者Lim等人旨在通過工程化改造細(xì)胞來制服IL-2的效應(yīng)，從而使得這些細(xì)胞只有在其被需要的地方（腫瘤中）來增強(qiáng)抗癌免疫反應(yīng)。

隨后研究人員選擇了眾所周知難以治療的腫瘤啊，比如胰腺癌、卵巢癌和肺癌等，這些腫瘤幾乎會(huì)形成鐵一般的屏障來抵御T細(xì)胞；為了使T細(xì)胞能感知其在腫瘤中的位置，研究人員利用一種合成性的Notch（synNotch）受體來進(jìn)行研究，該受體是一類靈活的分子傳感器，早在幾年前研究人員開發(fā)了這種受體，該受體能橫跨細(xì)胞膜，其末端在細(xì)胞內(nèi)部和外部都有突出的部分，外面的部分會(huì)識別并與腫瘤細(xì)胞結(jié)合，從而就會(huì)誘發(fā)里面的部分促進(jìn)IL-2開始產(chǎn)生。研究人員在一系列致命性的腫瘤中檢測了synNotch細(xì)胞，包括黑色素瘤和胰腺癌，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，這些細(xì)胞能完全按照計(jì)劃運(yùn)行。

研究者Allen說道，我們能夠設(shè)計(jì)出這些治療性的細(xì)胞來劃過腫瘤的防御屏障，一旦進(jìn)入腫瘤，其就會(huì)建立立足點(diǎn)，并開始有效地殺滅癌變細(xì)胞，而我們處于這種腫瘤的頂部，在某些情況下還能治愈它們。這種方法的成功歸因于研究人員在細(xì)胞中工程化改造了一種回路，其能以一種可控的方式來放大機(jī)體的免疫反應(yīng)，從而就會(huì)誘導(dǎo)細(xì)胞只有在其被重編程為識別特定的條件下產(chǎn)生IL-2。這種誘導(dǎo)電路實(shí)際上是一種正反饋回路，其是制造這些能夠如此有效運(yùn)作的設(shè)計(jì)T細(xì)胞的一個(gè)重要因素。當(dāng)synNotch受體告訴T細(xì)胞開始制造IL-2時(shí)，該回路就會(huì)開始工作，IL-2就會(huì)反饋到細(xì)胞中并促其分裂，反過來就會(huì)產(chǎn)生更多細(xì)胞并制造更多的IL-2，整個(gè)過程會(huì)被限制在腫瘤內(nèi)，并能保護(hù)機(jī)體其它部分免受傷害。

研究者表示，最先進(jìn)的免疫療法在很多難以治療的實(shí)體瘤中都無法有效發(fā)揮作用，我們認(rèn)為，這種類型的設(shè)計(jì)或許就能克服主要屏障之一，并以一種安全和無副作用的方式做到這一點(diǎn)。綜上，本文研究結(jié)果表明，研究人員有望重新配置T細(xì)胞回路來重建強(qiáng)大的抗腫瘤反應(yīng)（CAR/TCR激活和炎性細(xì)胞因子信號）所需的關(guān)鍵輸出，但其方式是繞過腫瘤免疫抑制的關(guān)鍵點(diǎn)；因此，這類工程化局部細(xì)胞因子運(yùn)輸回路或許就能提供一種潛在的通用性策略來驅(qū)動(dòng)抵御免疫抑制的實(shí)體瘤的有效T細(xì)胞活性。（生物谷Bioon.com）

原始出處：

GREG M. ALLEN,NICHOLAS W. FRANKEL,NISHITH R. REDDY, et al. Synthetic cytokine circuits that drive T cells into immune-excluded tumors, Science (2022). DOI:10.1126/science.aba1624