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2022年，全球的腫瘤研究者和制藥企業(yè)在疫情的籠罩之下艱難前行。從獲批情況看，2022年全球新藥獲批方案有所放緩。盡管如此，其中不乏一些亮點(diǎn)新藥方案的出現(xiàn)，給腫瘤學(xué)領(lǐng)域帶來(lái)了希望。今天，醫(yī)藥魔方DeepMed數(shù)據(jù)庫(kù)在今年全球獲批的新藥中，挑選了4個(gè)重點(diǎn)藥物進(jìn)行深度剖析，看看這些“希望之星”有哪些特別之處，未來(lái)將如何改變臨床實(shí)踐。
替西木單抗是繼伊匹木單抗之后的全球第二款上市的抗CTLA-4單抗。今年10月21日和11月10日，FDA批準(zhǔn)了替西木單抗兩項(xiàng)一線治療適應(yīng)癥：聯(lián)合度伐利尤單抗一線治療不可切除肝細(xì)胞癌；聯(lián)合度伐利尤單抗和含鉑化療一線治療EGFR、ALK陰性的轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌。
獲批證據(jù)：替西木單抗獲批肝細(xì)胞癌適應(yīng)癥是基于HIMALAYA III期試驗(yàn)【1】的數(shù)據(jù)，共納入了1171既往未接受全身治療且不適合接受局部療法的肝細(xì)胞癌患者。研究的主要終點(diǎn)為替西木單抗聯(lián)合度伐利尤單抗（STRIDE方案）療法對(duì)比索拉非尼的總生存期（OS）。
結(jié)果顯示，相較于索拉非尼單藥，STRIDE方案的OS得到顯著改善(mOS：16.4 vs 13.8個(gè)月；p=0.0035)，死亡風(fēng)險(xiǎn)降低22%。STRIDE方案的成功，也是第一次將雙免組合推進(jìn)到晚期HCC的一線治療領(lǐng)域，取得了突破性的進(jìn)展。
 圖：HIMALAYA研究主要結(jié)果（來(lái)源：醫(yī)藥魔方DeepMed數(shù)據(jù)庫(kù)）
替西木單抗聯(lián)合度伐利尤單抗是肝細(xì)胞癌一線治療首個(gè)雙免疫療法。在此之前獲批的納武利尤單抗+伊匹木單抗也只是作為二線療法。目前CSCO指南已經(jīng)將該方案納入晚期肝細(xì)胞癌的一線治療。NCCN指南也于2022年12月9日更新了肝細(xì)胞癌第四版，晚期肝細(xì)胞癌的一線治療的首選方案中增加了替西木單抗+度伐利尤單抗，作為1類(lèi)證據(jù)。
除肝癌外，替西木單抗+度伐利尤單抗方案也在非小細(xì)胞肺癌領(lǐng)域迎來(lái)了突破。2022年11月發(fā)表于JCO的POSEIDON研究顯示：對(duì)于EGFR/ALK陰性IV期非小細(xì)胞肺癌患者，度伐利尤單抗聯(lián)合替西木單抗聯(lián)合化療于單純化療相比，顯著延長(zhǎng)PFS和OS（中位PFS：6.2 vs 4.8個(gè)月；中位OS：14.0 vs 11.7個(gè)月），且耐受性良好【2】。2022年11月10日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了該方案，成為繼納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗之后的第2款PD-1聯(lián)合CTLA-4抑制劑一線治療NSCLC的聯(lián)合療法。相應(yīng)推薦也新增在NCCN2022 V6版非小細(xì)胞肺癌指南中。
 圖：POSEIDON研究主要結(jié)果（來(lái)源：醫(yī)藥魔方DeepMed數(shù)據(jù)庫(kù)）
魔方點(diǎn)評(píng)：CTLA-4是第一個(gè)被發(fā)現(xiàn)的免疫檢查點(diǎn)，但一直僅有伊匹木單抗獲批上市，直到今年替西木單抗獲批。而替西木單抗其實(shí)是與伊匹木單抗幾乎同期上臨床的，前后卻經(jīng)歷18年無(wú)比艱難的開(kāi)發(fā)歷程。
早在2004年，輝瑞便將替西木單抗投入到臨床試驗(yàn)中，雖然I、II期研究表明可誘導(dǎo)轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者產(chǎn)生持久的反應(yīng)，但I(xiàn)II期試驗(yàn)中期數(shù)據(jù)顯示其療法并不優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)化療，宣告失敗。2008年，輝瑞停止了替西木單抗治療晚期黑素瘤的臨床試驗(yàn)。2011年，阿斯利康獲得了輝瑞的授權(quán)。2013年，III期臨床研究黑素瘤(NCT00257205）失敗，而就在同年，伊匹木單抗獲得FDA批準(zhǔn)上市。
2015年，F(xiàn)DA授予替西木單抗治療惡性間皮瘤孤兒藥地位。2017年，III期臨床研究MYSTIC（非小細(xì)胞肺癌）失?。?019年，III期研究NEPTUNE（非小細(xì)胞肺癌）宣告失敗。2020年2月，F(xiàn)DA授予其治療肝細(xì)胞癌的孤兒藥資格。2020年3月，III期研究DANUBE（膀胱癌）宣告失敗。2020年，III期EAGLE（頭頸部鱗狀細(xì)胞癌）失敗。直到今年，替西木單抗才終于獲得了FDA批準(zhǔn)。
 圖：替西木單抗臨床研發(fā)歷程（來(lái)源：醫(yī)藥魔方NextPharma數(shù)據(jù)庫(kù)）
目前，替西木單抗正在進(jìn)行的III期核心臨床試驗(yàn)有5項(xiàng)，方案均與度伐利尤單抗聯(lián)用，所涉及到的適應(yīng)癥領(lǐng)域有肝細(xì)胞癌、膀胱癌、尿路上皮癌、肺癌和腎癌。
替西木單抗開(kāi)發(fā)困難的原因也與CTLA-4靶點(diǎn)的作用機(jī)制有關(guān)。相比于PD-1靶點(diǎn)，CTLA-4更為復(fù)雜。經(jīng)典的CTLA-4抗體是阻斷CTLA-4與B7配體間的相互作用，從而激活免疫細(xì)胞。但是，這個(gè)機(jī)制近年來(lái)也出現(xiàn)了爭(zhēng)議。
有研究者認(rèn)為，抗CTLA-4抗體可能是通過(guò)ADCP和ADCC效應(yīng)來(lái)選擇性的清除腫瘤細(xì)胞中的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）來(lái)發(fā)揮療效的，也就意味著，伊匹木單抗不僅可在淋巴結(jié)內(nèi)解除CTLA-4靶點(diǎn)的免疫剎車(chē)作用，在腫瘤微環(huán)境中還可能通過(guò)Fc段介導(dǎo)的ADCC效應(yīng)去殺死調(diào)節(jié)性T細(xì)胞。但對(duì)于替西木單抗來(lái)講，其為IgG2型抗體，理論上具有較弱的ADCC作用，不具有或者具有很微弱的清除調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的作用，但替西木單抗依舊在聯(lián)用中取得了優(yōu)異的陽(yáng)性結(jié)果，這也提示著CTLA-4研發(fā)的又一思路。
現(xiàn)如今，縱觀CTLA-4單抗的研發(fā)現(xiàn)狀，II/III期進(jìn)行中的臨床共有七款。主要還依舊是IgG1類(lèi)型的抗CTLA抗體。
表：目前正在進(jìn)行II/III期臨床試驗(yàn)的CTLA-4單抗（來(lái)源：醫(yī)藥魔方NextPharma數(shù)據(jù)庫(kù)）
除了雙免療法，雙抗藥物也在腫瘤領(lǐng)域積攢了很高的熱度。PD-1/CTLA-4雙抗進(jìn)度最快的就是康方生物的卡度尼利單抗（AK104），該雙抗是依托于康方自主研發(fā)的技術(shù)平臺(tái)，最終形成了一個(gè)人源化四聚體雙特異性抗體。2022年，我國(guó)批準(zhǔn)卡度尼利單抗用于經(jīng)鉑類(lèi)治療失敗的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性宮頸癌，成為全球首個(gè)獲批上市的PD-1/CTLA-4雙抗。
KN046是一款康寧杰瑞自主研發(fā)CTLA-4和PD-L1單域抗體融合而成的國(guó)產(chǎn)雙抗，其可靶向富集于PD-L1高表達(dá)的腫瘤微環(huán)境并清除Treg細(xì)胞。在多個(gè)適應(yīng)癥的II/III期臨床試驗(yàn)中取得了積極的結(jié)果，且都為一、二線治療。
值得注意的是KN046在晚期胰腺癌中的出色表現(xiàn)。KN046-IST-04是一項(xiàng)評(píng)估KN046聯(lián)合吉西他濱+紫杉醇白蛋白（AG）方案一線治療晚期胰腺癌的II期研究，結(jié)果顯示ORR值達(dá)到了50%。ENREACH-PDAC-01是一項(xiàng)正在進(jìn)行的一線治療晚期胰腺癌III期臨床試驗(yàn)，試驗(yàn)組是KN046聯(lián)合AG，對(duì)照組為安慰劑+AG，今年2月首例患者入組，預(yù)計(jì)明年會(huì)有中期結(jié)果的報(bào)告。
德曲妥珠單抗（DS8201、T-Dxd）：3大適應(yīng)癥獲批，開(kāi)創(chuàng)低表達(dá)HER2乳腺癌新格局
DS8201是繼恩美曲妥珠單抗之后的全球第二款獲批抗HER2 ADC藥物，多次獲得FDA授予的突破性療法認(rèn)證。今年共獲批了3個(gè)適應(yīng)癥：
2022年5月4日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)DS8201用于既往經(jīng)歷過(guò)至少1次抗HER2治療的不可切除或轉(zhuǎn)移性HER2陽(yáng)性乳腺癌患者；
2022年8月5日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)DS8201用于經(jīng)過(guò)化療或輔助化療6個(gè)月內(nèi)疾病復(fù)發(fā)的HER2低表達(dá)（IHC1+或IHC2+/ISH-）乳腺癌患者；
2022年8月11日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)DS8201用于既往接受過(guò)一種系統(tǒng)療法的HER2突變不可切除或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌患者。
獲批證據(jù)：基于關(guān)鍵3期試驗(yàn)DESTINY-Breast 03（NCT03529110）結(jié)果【3】，DS8201獲批既往接受過(guò)抗HER2療法的不可切除或轉(zhuǎn)移性HER2+乳腺癌患者。DB-03是一項(xiàng)與恩美曲妥珠單抗頭多頭的臨床試驗(yàn)。在中期分析報(bào)告中，相較于恩美曲妥珠單抗，DS8201將1年疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低72%。
 圖：DESTINY-Breast 03研究主要結(jié)果（來(lái)源：醫(yī)藥魔方DeepMed數(shù)據(jù)庫(kù)）
但是值得注意的是，DS8201的獲批也伴隨著FDA的黑框警告，存在間質(zhì)性肺病和胚胎/胎兒毒性。前不久（12月8日），阿斯利康公布了DESTINY-Breast03的最新結(jié)果，DS8201組和恩美組中位隨訪時(shí)間分別為28.4個(gè)月和26.5個(gè)月，主要終點(diǎn)PFS中，與恩美相比，DS8201可降低疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)67%。
除了以上適應(yīng)癥，DS8201備受矚目的還有在HER2低表達(dá)乳腺癌領(lǐng)域取得的突破性進(jìn)展。此次獲批是基于DESTINY-Breast04的結(jié)果，這是首個(gè)治療HER2低表達(dá)轉(zhuǎn)移性乳腺癌的III期研究。在今年的ASCO大會(huì)上公布了這項(xiàng)研究的結(jié)果。在HR+患者中，DS8201治療組中位PFS相較于TPC治療延長(zhǎng)4.7個(gè)月（10.1 vs 5.4個(gè)月），疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著降低49%（HR 0.51，95% CI：0.40~0.64，p＜0.0001）【4】。
 圖：DESTINY-Breast 04研究主要結(jié)果（來(lái)源：醫(yī)藥魔方DeepMed數(shù)據(jù)庫(kù)）
DS8201是肺癌領(lǐng)域首個(gè)HER2靶向藥物，獲批用于既往接受過(guò)一種系統(tǒng)療法HER2突變的不可切除或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者。此項(xiàng)獲批是基于II期試驗(yàn)DESTINY-Lung02（NCT04644237）結(jié)果，ORR達(dá)到53.8%【5】。這項(xiàng)獲批也開(kāi)啟了ADC藥物在肺癌領(lǐng)域的新紀(jì)元。
 圖：DESTINY-Lung02研究主要結(jié)果（來(lái)源：醫(yī)藥魔方DeepMed數(shù)據(jù)庫(kù)）
魔方點(diǎn)評(píng)：DS8201自上市以來(lái)就一路披荊斬棘，在胃食管交界處癌，胃癌，乳腺癌，肺癌等領(lǐng)域取得了非常不錯(cuò)的成果，短短3年里在美國(guó)、歐洲、日本等地一共獲批了12個(gè)細(xì)分適應(yīng)癥。同時(shí)，目前全球范圍內(nèi)，在研II/III期臨床試驗(yàn)占比接近70%。
 圖：德曲妥珠單抗獲批適應(yīng)癥情況（來(lái)源：醫(yī)藥魔方NextPharma數(shù)據(jù)庫(kù)）
今年DS8201最大的“彩蛋”莫過(guò)于DB-04研究結(jié)果出爐，這也確立了DS8201作為HER2低表達(dá)轉(zhuǎn)移性乳腺癌新的治療新標(biāo)準(zhǔn)。除了DB-04研究，在今年圣安東尼奧乳腺癌研討會(huì)上，DS8201的II期TALENT研究的首個(gè)分析結(jié)果也重磅發(fā)布。
TALENT研究是DS8201在HR+/HER2低表達(dá)早期乳腺癌新輔助治療的首次探索?；颊咭?:1的比例隨機(jī)分配至DS8201單藥治療組（A組）和DS8201+阿那曲唑治療組（B組）。研究的主要終點(diǎn)為患者手術(shù)時(shí)的pCR率。
意向性分析結(jié)果顯示，A組ORR為68%，其中2例為CR，15例為PR；B組ORR為58%，2例為CR，14例為PR。其結(jié)果顯示，DS8201作為新輔助治療，在HER2低表達(dá)、HR陽(yáng)性的早期局限性乳腺癌患者中顯示出良好的療效，并表現(xiàn)出良好的安全性特征，其療效似乎不受添加內(nèi)分泌治療的影響。
為何DS8201能夠在HER2低表達(dá)人群中獲得如此優(yōu)異的結(jié)果？從機(jī)制上來(lái)看，這與DS8201優(yōu)異的旁觀者效應(yīng)息息相關(guān)。德曲妥珠單抗與HER2受體形成復(fù)合物進(jìn)入腫瘤細(xì)胞內(nèi)，在溶酶體酶的作用下被裂解并釋放出新型拓?fù)洚悩?gòu)酶I型抑制劑 （DXd）。DXd獨(dú)特的化學(xué)性質(zhì)，使其具有良好的細(xì)胞膜滲透性，能滲透并殺傷旁鄰腫瘤細(xì)胞，即產(chǎn)生旁觀者效應(yīng)。并且，DS8201的藥物/抗體比率值高達(dá)8，即一個(gè)曲妥珠單抗分子可以同時(shí)偶聯(lián)8個(gè)DXd，這些特性有助于DS8201針對(duì)HER2低表達(dá)患者也能發(fā)揮強(qiáng)效的抗腫瘤作用。
除HER2低表達(dá)人群之外，在今年的圣安東尼奧乳腺癌研討會(huì)（SABCS）上，Ⅲ期DESTINY-Breast02研究（NCT03523585）結(jié)果公布：在既往接受恩美曲妥珠單抗（T-DM1）治療的HER2陽(yáng)性晚期乳腺癌患者中，與醫(yī)生選擇的治療（TPC）相比，DS8201在晚期HER2陽(yáng)性不可切除和/或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中的疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)下降約65%。
目前除了已上市的DS8201，HER2低表達(dá)乳腺癌的臨床在研藥物如下表中所示，包括正在進(jìn)行III期試驗(yàn)的曲妥珠單抗、維迪西妥單抗和一個(gè)癌癥疫苗，以及兩個(gè)II期臨床藥物和兩個(gè)I期臨床試驗(yàn)的藥物。
表：目前HER2低表達(dá)乳腺癌在研藥物（來(lái)源：醫(yī)藥魔方NextPharma及DeepMed數(shù)據(jù)庫(kù)）
Opdualag：首個(gè)抗LAG-3/PD-1免疫復(fù)方制劑上市
Opdualag是LAG-3靶向藥物瑞拉利單抗與PD-1靶向藥物納武利尤單抗所制成的固定劑量復(fù)合劑，是首款獲批的抗LAG-3產(chǎn)品，也是first-in-class的雙免聯(lián)合產(chǎn)品。2022年3月18日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)Opdualag用于治療不可切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤成人或大于12歲兒童患者。
獲批證據(jù)：RELATIVITY-047研究是一項(xiàng)II/III期雙盲、隨機(jī)、對(duì)照、多中心臨床試驗(yàn)，主要針對(duì)先前未治療的不可切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者，對(duì)比納武利尤單抗聯(lián)合瑞拉利單抗與納武利尤單抗單藥的治療【6】。
可以看到，納武利尤單抗聯(lián)合瑞拉利單抗相較于對(duì)照組，顯著延長(zhǎng)PFS（中位：10.1 vs 4.6個(gè)月），降低了25%的疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)（HR 0.75，P=0.006）。在不良事件方面，3-4級(jí)治療相關(guān)不良事件有較為明顯的提升，但整體不良反應(yīng)均在可接受范圍內(nèi)。
 圖：RELATIVITY-047研究主要結(jié)果（來(lái)源：醫(yī)藥魔方DeepMed數(shù)據(jù)庫(kù)）
因此，在一線治療轉(zhuǎn)移性或不可切除的黑色素瘤患者中，與單獨(dú)抑制 PD-1 相比，抑制兩個(gè)免疫檢查點(diǎn) LAG-3 和 PD-1 顯著改善了患者的無(wú)進(jìn)展生存。這項(xiàng)研究證據(jù)也隨后很快被納入了NCCN2022年第3版皮膚黑素瘤指南。
魔方點(diǎn)評(píng)：LAG-3是繼PD-1/PD-L1和CTLA-4后，第三個(gè)上市的免疫抑制劑靶點(diǎn)。類(lèi)似于它的兩個(gè)前輩靶點(diǎn)，活化T細(xì)胞表面高表達(dá)的LAG-3與腫瘤自身表達(dá)的LAG-3配體相結(jié)合后，抑制了T細(xì)胞功能，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)腫瘤的免疫逃逸。
不同之處在于，LAG-3的表達(dá)除了在CD4+/CD8+T細(xì)胞，還在調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）和耗竭T細(xì)胞等細(xì)胞表面表達(dá)。有研究表明，拮抗性的LAG-3抗體不但可以像PD-1/PD-L1和CTLA-4抗體一樣激活效應(yīng)T細(xì)胞，還可以解除Treg細(xì)胞的抑制活性，具有雙重作用機(jī)制。而耗竭T細(xì)胞往往是經(jīng)過(guò)長(zhǎng)期慢性感染，使得CD4+、CD8+T細(xì)胞上LAG-3受體以及其他抑制性受體高度且持續(xù)的表達(dá)，導(dǎo)致T細(xì)胞失去原有效應(yīng)功能所形成。對(duì)于涉及耗竭T細(xì)胞浸潤(rùn)的惡性腫瘤，一些研究顯示，PD-1/CTLA-4阻斷劑的低敏感性主要是由于該免疫逃逸是由LAG-3介導(dǎo)的。因此，以阻斷LAG-3為目標(biāo)的LAG-3抗體或?yàn)槟[瘤領(lǐng)域免疫療法帶來(lái)新的期望。配體方面，最主要的配體是MHC II類(lèi)分子，主要在抗原呈遞細(xì)胞表達(dá)，另外還有三種已發(fā)現(xiàn)的配體，分別為GAL-3/LSECtin/GFL1，在腫瘤微環(huán)境中都發(fā)揮著重要的作用。
對(duì)于免疫抑制劑療法，我們通常面臨的兩大難點(diǎn)，一是局限的緩解率，達(dá)不到我們所設(shè)想的治療效果，二是免疫相關(guān)的不良事件，過(guò)多的細(xì)胞因子釋放或損傷到正常的人體器官。而當(dāng)兩個(gè)不同靶向的免疫抑制劑同時(shí)使用的時(shí)候，其結(jié)果也更難去預(yù)測(cè)。治療效果是否能1+1>2？是否會(huì)引起更多更高等級(jí)的免疫相關(guān)不良事件？
過(guò)往PD-1/PD-L1與CTLA-4的聯(lián)用也許沒(méi)有給出明確的答案。但從PD-1與LAG-3的雙免復(fù)合劑在初治黑色素瘤的結(jié)果來(lái)看，它給出了肯定的答案。
目前，在LAG-3賽道上除了批準(zhǔn)上市的Opdualag，緊隨其后的有3項(xiàng)III期臨床，24項(xiàng)其他階段的在研臨床，以及26項(xiàng)的臨床前和申報(bào)臨床階段。
單看3項(xiàng)III期臨床，分別涉及到：添加了重組人玻璃酸酶的納武利尤單抗/瑞拉利單抗雙免復(fù)合劑，用藥方式從靜脈注射變?yōu)槠は伦⑸?，更加方便給藥；以及復(fù)合劑MK-4280A，LAG-3抑制劑favezelimab（MK-4280）與帕博利珠單抗的固定劑量復(fù)合劑；以及Fianlimab，LAG-3單抗。
目前，MK-4280A已完成一項(xiàng)末線單藥治療晚期微衛(wèi)星穩(wěn)定的結(jié)直腸癌的I期臨床研究，ORR為6.3%。另有三項(xiàng)末線的臨床研究在進(jìn)行，適應(yīng)癥涉及霍奇金淋巴瘤和結(jié)直腸癌。特別之處在于，一是它選擇了非黑色素瘤的其他癌種從末線開(kāi)始探索，二是它有兩項(xiàng)在研的試驗(yàn)，地點(diǎn)僅為中國(guó)，并沒(méi)有做國(guó)際多中心，可能是策略上進(jìn)行國(guó)內(nèi)優(yōu)先上市的考慮。
而對(duì)于再生元的LAG-3單抗Fianlimab，已完成的一項(xiàng)I期試驗(yàn)可以看出，其聯(lián)合自家PD-1抑制劑西米普利單抗在既往未接受PD-1/PD-L1抗體治療的黑色素瘤患者中，ORR達(dá)到62.5%，mPFS可達(dá)到14.2個(gè)月。目前，兩項(xiàng)在進(jìn)行的III期，對(duì)照組均設(shè)置了帕博利珠單抗，直接選擇挑戰(zhàn)一線和輔助的黑素瘤標(biāo)準(zhǔn)治療方案。
Teclistamab
Teclistamab是全球首款獲批上市的CD3/BCMA雙抗，也是多發(fā)性骨髓瘤（MM）領(lǐng)域首款雙抗。2022年8月24日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)Teclistamab用于治療既往接受過(guò)至少3種療法（免疫調(diào)節(jié)劑、蛋白酶體抑制劑、抗CD38抗體等）的復(fù)發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤。
獲批證據(jù)：該產(chǎn)品獲批基于一項(xiàng)I/II期單臂臨床試驗(yàn)MajesTEC-1研究。作為一項(xiàng)MM患者的末線方案，其ORR達(dá)到了63%，且有39.4%的患者達(dá)到完全緩解，mDOR也達(dá)到了18.4個(gè)月。在AE方面，CRS的發(fā)生率為72.1%【7】。FDA的獲批信息公告中也明確提到了對(duì)于處方該藥物關(guān)于致命的細(xì)胞因子釋放綜合征和神經(jīng)毒性的黑框警告。
 圖：MajesTEC-1研究主要結(jié)果（來(lái)源：醫(yī)藥魔方DeepMed數(shù)據(jù)庫(kù)）
因此研究提示，復(fù)發(fā)或難治多發(fā)性骨髓瘤接受Teclistamab可獲得較高的持續(xù)、深度緩解。血細(xì)胞減少和感染很常見(jiàn)，多為1或2級(jí)。基于該研究，Teclistamab獲得了該適應(yīng)癥，相關(guān)證據(jù)也寫(xiě)入NCCN2023年第2版多發(fā)性骨髓瘤指南。
魔方點(diǎn)評(píng)：雙特異性抗體（bispecificantibody，BsAb）也稱(chēng)“雙抗”，是通過(guò)細(xì)胞融合或重組DNA技術(shù)制備的人工抗體，可以特異性結(jié)合兩種抗原或同一抗原的兩個(gè)不同表位。
雙抗可以通過(guò)橋聯(lián)細(xì)胞、橋聯(lián)受體、橋聯(lián)因子等方式發(fā)揮作用。與單抗相比，雙抗或可以直接介導(dǎo)免疫細(xì)胞對(duì)腫瘤的殺傷，增強(qiáng)對(duì)免疫細(xì)胞的激活，激發(fā)細(xì)胞更強(qiáng)的內(nèi)吞作用，具有更強(qiáng)的特異性、靶向性，降低脫靶毒性。BsAb作用機(jī)制創(chuàng)新的方式包括通過(guò)空間重排產(chǎn)生新的藥效、通過(guò)時(shí)間維度實(shí)現(xiàn)搭載運(yùn)輸功能（“背負(fù)式運(yùn)輸”）等。
根據(jù)NextPharma數(shù)據(jù)庫(kù)顯示，血液腫瘤領(lǐng)域目前共有155個(gè)在研雙抗，3款產(chǎn)品獲批血液腫瘤適應(yīng)癥，2款新藥正在申請(qǐng)上市，2款處于III期。
表：血液腫瘤領(lǐng)域部分在研及獲批上市雙抗（來(lái)源：醫(yī)藥魔方NextPharma數(shù)據(jù)庫(kù)）
已上市的3款產(chǎn)品中，貝林妥歐單抗是一款老藥，目前在全球主要地區(qū)均以上市，適應(yīng)癥主要為B細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病。羅氏的CD20/CD3雙抗Mosunetuzumab于今年在歐盟獲得有條件上市許可，同時(shí)也已獲得FDA突破性療法認(rèn)定，用于至少接受過(guò)2種全身治療方案的復(fù)發(fā)或難治濾泡性淋巴瘤（FL）成年患者，完全緩解率高達(dá)60%，且耐受性良好。其他研究方向還有和pola聯(lián)用，治療復(fù)發(fā)/難治B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤。
另外，2款已提交申請(qǐng)的新藥均為CD3/CD20雙抗，分別來(lái)自艾伯維和羅氏。艾伯維的雙抗Epcoritamab是通過(guò)DuoBody技術(shù)平臺(tái)開(kāi)發(fā)而來(lái)，可皮下注射，是一種全長(zhǎng)的雙特異性IgG1型抗體，半衰期較長(zhǎng)，且沉默了Fc段功能。該藥已在11月獲得美國(guó)FDA優(yōu)先審評(píng)，適應(yīng)癥為復(fù)發(fā)/難治的大B細(xì)胞淋巴瘤。
羅氏的雙抗Glofitamab同樣是一種IgG1樣雙特異性抗體，具有獨(dú)特的2:1結(jié)構(gòu)，含有兩個(gè)靶向CD20的Fab區(qū)，研究顯示，親和力較傳統(tǒng)1:1式提高10-1000倍。已在中國(guó)獲得突破性療法認(rèn)定用于彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤。
在多發(fā)性骨髓瘤的雙抗賽道上，近期強(qiáng)生的另一款CD3/GPRC5D雙抗Talquetamab也已向FDA提交了上市申請(qǐng)。該上市申請(qǐng)依據(jù)的是TAL-1 phase 1/2的臨床數(shù)據(jù)，在劑量為0.4mg/kg時(shí)，ORR達(dá)到74.1%，其中完全患者的患者有33.6%，并且發(fā)現(xiàn)對(duì)于三重難治和五重難治的患者，其ORR與總體人群的ORR相當(dāng)。CRS的發(fā)生率為79%，G3/4為2.1%，較為可控。
此外，輝瑞的一款CD3/BCMA雙抗Elranatamab已進(jìn)入III期臨床試驗(yàn)階段。在今年ASCO上，輝瑞的兩項(xiàng)試驗(yàn)MagnetisMM-1和MagnetisMM-3分別發(fā)布了更新結(jié)果和中期結(jié)果。MagnetisMM-3試驗(yàn)納入的患者至少對(duì)蛋白酶體抑制劑、免疫調(diào)節(jié)劑和抗CD38單克隆抗體中的一種藥物難治，其中期結(jié)果顯示ORR為60.6%，CRS發(fā)生率為60.6%，沒(méi)有高于G3的CRS或ICANS事件發(fā)生。但在過(guò)程中，該試驗(yàn)被叫停過(guò)一次，原因是出現(xiàn)3例外周神經(jīng)損傷的患者。
同時(shí)，在今年ASCO上，MagnetisMM-5的試驗(yàn)方案也做了匯報(bào)，第一階段的數(shù)據(jù)結(jié)果在今年ASH會(huì)議上剛剛公布。ORR達(dá)到了71%，CRS發(fā)生率為47%，且均為G1/2，沒(méi)有ICANS和DLT事件發(fā)生。
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