信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子3(STAT3)是一種潛在的細(xì)胞質(zhì)轉(zhuǎn)錄因子，屬于STAT家族蛋白。在細(xì)胞因子、生長因子等信號的刺激下，STAT3被結(jié)構(gòu)性激活，支持腫瘤細(xì)胞的存活、生長、遷移、耐藥和免疫逃避。STAT3信號通路的激活與疾病進(jìn)展和預(yù)后不良密切相關(guān)，因此STAT3是腫瘤治療的重要靶點(diǎn)。

圖片來源: https://pubmed.ncbi.nlm./36374556/

近日，來自華東師范大學(xué)的研究者們在Clin Cancer Res雜志上發(fā)表了題為“Selectively targeting STAT3 using a small molecule inhibitor is a potential therapeutic strategy for pancreatic cancer”的文章，該研究工作展示了一流的選擇性STAT3抑制劑WB436B，作為治療胰腺癌的潛在候選藥物。

胰腺癌是人類所有癌癥中預(yù)后最差的一種，迫切需要新的有效治療方法。信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活子3(STAT3)已被證明是治療胰腺癌的一個有前途的靶點(diǎn)。然而，選擇性靶向小分子的STAT3仍然是一個具有挑戰(zhàn)性的問題。

研究者通過基于結(jié)構(gòu)的虛擬篩選和直接結(jié)合實(shí)驗(yàn)，篩選出130多萬個化合物，以確定STAT3抑制劑的特異性。通過誘導(dǎo)FIT分子對接模擬、Rosetta配基計(jì)算和定點(diǎn)突變對WB436B結(jié)合的氨基酸殘基進(jìn)行了驗(yàn)證。

另外，研究者通過微量熱電泳法、表面等離子體共振法、體外激動法、RNA測序法和選擇性細(xì)胞生長抑制法檢測WB436B的靶向效應(yīng)。在四種動物模型上進(jìn)行體內(nèi)研究，以評估WB436B對腫瘤生長和轉(zhuǎn)移的影響。采用Kaplan-Meier分析評估存活率。

與其他STAT家族蛋白相比，WB436B能選擇性地與STAT3結(jié)合，體外抗腫瘤活性比具有代表性的STAT3抑制劑提高10-1000倍。WB436B選擇性地抑制STAT3-Tyr705的磷酸化、STAT3靶基因的表達(dá)以及STAT3依賴的胰腺癌細(xì)胞的活力。

WB436B能顯著抑制體內(nèi)腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移，延長荷瘤小鼠的生存時間。機(jī)制研究表明，WB436B在STAT3Src同源2(SH2)區(qū)有獨(dú)特的結(jié)合位點(diǎn)。

WB436B在小鼠胰腺癌轉(zhuǎn)移模型中具有抗腫瘤轉(zhuǎn)移活性

圖片來源: https://pubmed.ncbi.nlm./36374556/

綜上所述，本研究提出WB436B是一種高效和選擇性的STAT3抑制劑，在體內(nèi)和體外都能顯著抑制胰腺癌的生長和轉(zhuǎn)移。此外，在臨床前胰腺癌模型中，WB436B可使PDX腫瘤完全消退，并顯著延長小鼠的生存時間。本研究的結(jié)果為支持STAT3作為治療胰腺癌的藥物靶點(diǎn)奠定了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)，并評價了WB436B作為胰腺癌治療的潛在候選者。（生物谷 Bioon.com）

參考文獻(xiàn)

Huang Chen et al. Selectively targeting STAT3 using a small molecule inhibitor is a potential therapeutic strategy for pancreatic cancer. Clin Cancer Res. 2022 Nov 14;CCR-22-0997. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-22-0997.