信號(hào)傳導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄因子家族（STATs）是于1992 年研究干擾素誘導(dǎo)基團(tuán)轉(zhuǎn)錄時(shí)鑒定出的一個(gè)胞漿蛋白家族，其既具信號(hào)傳導(dǎo)功能又有轉(zhuǎn)錄活化功能，可與不同的細(xì)胞因子受體結(jié)合，并將胞外信號(hào)傳遞至細(xì)胞核內(nèi)，從而引發(fā)相應(yīng)靶基因的轉(zhuǎn)錄。

STATs包括7個(gè)家族成員：STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5a、STAT5b和STAT6，這些家族成員會(huì)在不同的組織或者不同的時(shí)間被胞外信號(hào)或某些生理需求所激活。例如：

• STAT1與先天性的或適應(yīng)性的免疫反應(yīng)有關(guān)，也是下調(diào)細(xì)胞增殖的關(guān)鍵介質(zhì)。

• STAT2、STAT4和STAT6可以調(diào)節(jié)γ干擾素信號(hào)通路，并且在T細(xì)胞成熟的過程中起到重要作用。

• STAT3和STAT5a/b參與管理細(xì)胞周期，促進(jìn)不同組織的生長(zhǎng)和分化以及組織細(xì)胞死亡。

在正常細(xì)胞中，STAT活性受多種調(diào)節(jié)機(jī)制控制，包括細(xì)胞因子信號(hào)傳導(dǎo)抑制因子（SOCS）蛋白、活化STATs的蛋白抑制物（PIAS）、蛋白酪氨酸磷酸酶（PTPs）的調(diào)節(jié)以及蛋白酶體降解。STAT的異常激活與多種人類疾病息息相關(guān)，特別是異常激活的STAT3與多種人類腫瘤的進(jìn)展和不良預(yù)后有關(guān)，包括乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、肺癌、胰腺癌和血液腫瘤。由于在STAT信號(hào)傳導(dǎo)過程中有小分子可以干預(yù)的靶點(diǎn)，所以利用小分子藥物靶向STAT3治療癌癥一直被認(rèn)為是有前景的抗癌策略。

其實(shí)在STAT家族中，STAT1、STAT5 和STAT6的異常激活都可導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生發(fā)展，但與之相比，STAT3 更適合作為腫瘤治療的靶點(diǎn)，原因是STAT3被激活后可產(chǎn)生免疫抑制作用，抑制STAT3的過度表達(dá)不僅能阻斷腫瘤細(xì)胞的過度增殖，還可增強(qiáng)機(jī)體對(duì)腫瘤的免疫能力。

與其他STAT成員結(jié)構(gòu)相似，STAT3可分為6個(gè)部分：N端的氨基酸保守序列、螺旋區(qū)、DNA 結(jié)合域、連接區(qū)、Src同源2(SH2)結(jié)構(gòu)域和C端的轉(zhuǎn)錄活化區(qū)。機(jī)制研究顯示，STAT3為表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）信號(hào)傳導(dǎo)途徑、由白介素-6（IL-6）介導(dǎo)的JAK-STAT3途徑和由src基因介導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)途徑等多個(gè)致癌性酪氨酸激酶信號(hào)通路匯聚的“焦點(diǎn)”，其被激活后，可發(fā)生二聚化并易位到細(xì)胞核內(nèi)，然后與靶基因啟動(dòng)子上的特定位點(diǎn)結(jié)合，從而調(diào)節(jié)靶基因的表達(dá)（圖1）。因此，STAT3抑制劑的抗腫瘤機(jī)制主要包括：抑制STAT3-STAT3 二聚體的形成、抑制STAT3磷酸化以及抑制STAT3與靶DNA在細(xì)胞核內(nèi)的結(jié)合。

圖1 JAK-STAT3轉(zhuǎn)錄途徑

目前全球STAT3抑制劑共有70個(gè)（日期：2015-11-6，Thomson Reuters Cortellis）。其中，處于發(fā)現(xiàn)階段的有32個(gè)，臨床Ⅰ期的藥物有2個(gè)，臨床Ⅱ期的有8個(gè)，臨床Ⅲ期的有2個(gè)，臨床階段和暫停階段的各1個(gè)，而無發(fā)展報(bào)告的有24個(gè)（圖2）。在這些化合物中，小分子藥物最多，有58個(gè)，而肽類和擬肽類共有5個(gè)。近10年來，具有抗腫瘤活性的STAT3抑制劑發(fā)展迅速，引起廣泛研究者的關(guān)注，但是至今還沒有一款被批準(zhǔn)上市的藥物。

圖2 全球STAT3抑制劑階段分布

Thomson Reuters Cortellis數(shù)據(jù)庫(kù)（檢索日期：2015-11-6）顯示，2011年以來公開的具有抗腫瘤活性的STAT3抑制劑相關(guān)專利有24件。其中，擁有專利數(shù)較多的機(jī)構(gòu)有美國(guó)國(guó)家兒童醫(yī)院（5件）、俄亥俄州立大學(xué)（4件）和中央佛羅里達(dá)大學(xué)（3件）。

1. Ping-Shan Lai, David A Rosa, Ahmed Magdy Ali, et al., A STAT inhibitor patent review: progress since 2011, Expert Opin. Ther. Patents, Published online: 22 Sep 2015

2. 劉璐, STAT3小分子抑制劑的研究進(jìn)展, 遼寧化工, 2013, 42, 788-790

3. 張大永, 吳家強(qiáng), 吳曉明, STAT3 抑制劑及其抗腫瘤活性研究進(jìn)展, 藥學(xué)進(jìn)展, 2012, 36, 289-299

4. Thomson Reuters Cortellis, 2015-11-06