在一項(xiàng)新的研究中，來自丹麥哥本哈根大學(xué)的研究人員在進(jìn)一步了解哺乳動(dòng)物大腦方面取得了新的突破，他們有了一個(gè)令人難以置信的發(fā)現(xiàn)：一種激活大腦信號的重要酶會(huì)隨機(jī)地開啟和關(guān)閉，甚至進(jìn)行長達(dá)數(shù)小時(shí)的“休息時(shí)間”。這些發(fā)現(xiàn)可能會(huì)對我們對大腦的理解和藥物開發(fā)產(chǎn)生重大影響。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2022年11月24日的Nature期刊上，論文標(biāo)題為“Regulation of the mammalian-brain V-ATPase through ultraslow mode-switching”。

數(shù)以百萬計(jì)的神經(jīng)元不斷地相互傳遞信息，形成思想和記憶，讓我們可以隨心所欲地移動(dòng)身體。當(dāng)兩個(gè)神經(jīng)元相遇交換信息時(shí)，神經(jīng)遞質(zhì)在一種獨(dú)特的酶的幫助下從一個(gè)神經(jīng)元運(yùn)送到另一個(gè)神經(jīng)元。

這一過程對于神經(jīng)元溝通和所有復(fù)雜有機(jī)體的生存至關(guān)重要。在此之前，全世界的科學(xué)家們都認(rèn)為這種酶在任何時(shí)候都是活躍的，以不斷傳遞基本信號。但事實(shí)遠(yuǎn)非如此。

在這項(xiàng)新的研究中，這些作者利用一種創(chuàng)新的方法，對這種酶進(jìn)行了仔細(xì)研究，發(fā)現(xiàn)它的活性以隨機(jī)的時(shí)間間隔開啟和關(guān)閉，這與我們以前的理解相矛盾。

論文通訊作者、哥本哈根大學(xué)化學(xué)系幾何工程細(xì)胞系統(tǒng)中心的Dimitrios Stamou教授說，“這是第一次有人逐一研究哺乳動(dòng)物大腦中的酶，我們對這一結(jié)果感到震驚。與流行的看法相反，而且與許多其他蛋白不同，這種酶可以停止工作幾分鐘到幾小時(shí)。盡管如此，人類和其他哺乳動(dòng)物的大腦還是奇跡般地能夠發(fā)揮作用?！?/p>

在此之前，這類研究是用來自細(xì)菌的非常穩(wěn)定的酶進(jìn)行的。利用這種新方法，這些作者首次研究從大鼠大腦中分離出來的哺乳動(dòng)物酶。

酶活性轉(zhuǎn)換可能對神經(jīng)元通信有深遠(yuǎn)的影響

神經(jīng)元利用神經(jīng)遞質(zhì)進(jìn)行溝通。為了在兩個(gè)神經(jīng)元之間傳遞信息，神經(jīng)遞質(zhì)首先被泵入突觸小泡（synaptic vesicle）中。這些突觸小泡作為容器儲存神經(jīng)遞質(zhì)，只有在傳遞信息的時(shí)候才在兩個(gè)神經(jīng)元之間釋放它們。

這項(xiàng)新研究著重關(guān)注的核心酶被稱為液泡型ATP酶（V-ATPase），負(fù)責(zé)為突觸小泡中的神經(jīng)遞質(zhì)泵提供能量。沒有它，神經(jīng)遞質(zhì)就不會(huì)被泵入突觸小泡，而這些突觸小泡就不能在神經(jīng)元之間傳遞信息。

圖片來自Nature, 2022, doi:10.1038/s41586-022-05472-9。

但是這項(xiàng)新的研究表明，在每個(gè)突觸小泡中，只有一種酶；當(dāng)這種酶關(guān)閉時(shí)，將沒有更多的能量來驅(qū)動(dòng)神經(jīng)遞質(zhì)裝入突觸小泡。這是一個(gè)全新的、意想不到的發(fā)現(xiàn)。

Stamou教授說，“將神經(jīng)遞質(zhì)裝入突觸小泡這一極其關(guān)鍵的過程僅被委托給每個(gè)突觸小泡中的一種分子，這幾乎是不可理解的。特別是當(dāng)我們發(fā)現(xiàn)這些分子有40%的時(shí)間是關(guān)閉的時(shí)候?！?/p>

他說，這些發(fā)現(xiàn)提出了許多耐人尋味的問題：“關(guān)閉突觸小泡的能量來源是否意味著許多突觸小泡確實(shí)沒有神經(jīng)遞質(zhì)？大量空的突觸小泡是否會(huì)對神經(jīng)元之間的溝通產(chǎn)生重大影響？如果是這樣，這是否會(huì)成為神經(jīng)元進(jìn)化后規(guī)避的一個(gè)'問題’，或者它可能是大腦中重要信息編碼的一種全新方式？只有時(shí)間會(huì)告訴答案?！?/p>

一種篩選針對V-ATPase的藥物的革命性方法

V-ATPase是一種重要的藥物靶標(biāo)，因?yàn)樗诎┌Y、癌癥轉(zhuǎn)移和其他一些威脅生命的疾病中起著關(guān)鍵作用。因此，V-ATPase是抗癌藥物開發(fā)的一種有利可圖的靶標(biāo)。

現(xiàn)有的針對V-ATPase的藥物篩選方法是基于同時(shí)對數(shù)十億個(gè)酶的信號進(jìn)行平均化。只要一種酶不斷地及時(shí)工作，或者當(dāng)酶大量地一起工作時(shí)，知道一種藥物的平均效果就足夠了。

論文第一作者、哥本哈根大學(xué)化學(xué)系的Elefterios Kosmidis博士說，“然而，我們現(xiàn)在知道對于V-ATPase來說，這兩者都不一定正確。因此，擁有測量單個(gè)V-ATPase行為以便了解和優(yōu)化藥物的預(yù)期效果的方法突然變得至關(guān)重要。”

這項(xiàng)新研究開發(fā)的方法是有史以來第一種能夠測量藥物對單個(gè)V-ATPase分子的質(zhì)子泵送影響的方法。它可以檢測到比黃金標(biāo)準(zhǔn)的膜片鉗方法小100萬倍以上的電流。

關(guān)于V-ATPase的事實(shí)：（1）V-ATPase是分解ATP分子以泵送質(zhì)子穿過細(xì)胞膜的酶；（2）它們存在于所有細(xì)胞中，對于控制細(xì)胞內(nèi)部和/或外部的pH/酸度至關(guān)重要；（3）在神經(jīng)元中，由V-ATPase建立的質(zhì)子梯度為將稱為神經(jīng)遞質(zhì)的神經(jīng)化學(xué)信使分子裝入突觸小泡以便隨后在突觸連接處釋放它們提供能量。（生物谷 Bioon.com）

參考資料：

Eleftherios Kosmidis et al. Regulation of the mammalian-brain V-ATPase through ultraslow mode-switching, Nature, 2022, doi:10.1038/s41586-022-05472-9.