帕金森是常見(jiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，已知與遺傳因素、環(huán)境因素、神經(jīng)炎癥、氧化應(yīng)激和線粒體功能障礙等因素有關(guān)，但帕金森的確切機(jī)制仍然未知。

但越來(lái)越多的證據(jù)表明，腸道微生物群也可能參與了帕金森的發(fā)病，特別是超過(guò) 80% 的帕金森患者會(huì)出現(xiàn)各種嚴(yán)重的胃腸道癥狀，如便秘、惡心和嘔吐。

在來(lái)自11個(gè)國(guó)家的30項(xiàng)獨(dú)立的病例對(duì)照研究中發(fā)現(xiàn)，帕金森患者和對(duì)照組之間腸道微生物組構(gòu)成存在顯著差異。

在這些研究中，最一致的發(fā)現(xiàn)是帕金森患者阿克曼屬(Akkermansia)，雙歧桿菌屬(Bifidobacterium)和乳桿菌屬（Lactobacillus）的細(xì)菌豐度增加，

一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，由魚(yú)藤酮誘導(dǎo)的帕金森小鼠盲腸粘膜中擬桿菌（Bacteroides）和厚壁菌（Phylum Firmicutes）的相對(duì)豐度增加，而放線桿菌（Actinobacteria）和雙歧桿菌（Bifidobacterium）的相對(duì)豐度下降。

另外，接受帕金森患者腸道微生物群的無(wú)菌ASO小鼠運(yùn)動(dòng)功能障礙加劇（ASO小鼠：一種過(guò)表達(dá)帕金森的轉(zhuǎn)基因小鼠）。

接受來(lái)自正常小鼠糞菌移植（FMT）的帕金森模型小鼠，其運(yùn)動(dòng)功能和紋狀體神經(jīng)遞質(zhì)水平的損害減輕，腸道和大腦中的炎癥反應(yīng)也減輕。

02

腸道菌群

調(diào)節(jié)腸-腦軸改善帕金森

• 腸道微生物群影響神經(jīng)遞質(zhì)的合成和分泌；
• 腸道微生物群影響神經(jīng)肽的濃度和功能；
• 腸道菌群調(diào)節(jié)腸道屏障和血腦屏障的功能，通過(guò)免疫途徑影響大腦。
• 微生物群的生物活性產(chǎn)物也會(huì)影響微生物群-腸-腦軸。

2021年，《Frontiers》期刊上發(fā)表一項(xiàng)研究論文，重點(diǎn)闡述了腸道菌群在帕金森病中的作用機(jī)制。

腸道菌群在帕金森病中有下述幾種作用機(jī)制：

• 帕金森癥患者的脂多糖增多，可以在體內(nèi)產(chǎn)生強(qiáng)烈的促炎反應(yīng)，促使神經(jīng)膠質(zhì)激活和促炎因子TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-10增加，導(dǎo)致黑質(zhì)致密層多巴胺能細(xì)胞變性和丟失，損傷中樞系統(tǒng)神經(jīng)元；

• 腸道菌群的代謝產(chǎn)物——短鏈脂肪酸，會(huì)影響血腸通透性和血腦屏障，而屏障的破壞又會(huì)導(dǎo)致腸道菌群代謝物向大腦的轉(zhuǎn)移，導(dǎo)致腦神經(jīng)炎癥；

• 在研究腸道菌群和帕金森癥機(jī)制的過(guò)程中，學(xué)者在研究中還“意外”發(fā)現(xiàn)，帕金森患者的腸道菌群多樣性與健康人存在明顯差異，尤其是乳酸桿菌科和疣微菌科等菌群的豐富度增高，而毛螺菌科等抗炎菌數(shù)量很低。

對(duì)此學(xué)者認(rèn)為，某些致病菌會(huì)增加帕金森患者體內(nèi)的內(nèi)毒素，促進(jìn)體內(nèi)炎性細(xì)胞因子的釋放，并隨著血液循環(huán)通過(guò)血腦屏障，進(jìn)一步誘發(fā)神經(jīng)炎癥和神經(jīng)死亡。

03

調(diào)節(jié)腸道菌群可以改善帕金森癥狀

1、飲食

隨著飲食的改變，微生物豐度和發(fā)酵產(chǎn)物（如短鏈脂肪酸和植物化學(xué)物質(zhì)）的生產(chǎn)會(huì)發(fā)生明顯的變化。飲食還可以影響腸道菌群的組成，通過(guò)腸腦軸影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)活動(dòng)。

其中地中海飲食（mediterranean diet）模式為人們所熟知，它是一種健康的飲食模式，特點(diǎn)是大量的植物性食物，如水果、蔬菜、谷類(lèi)、豆類(lèi)、堅(jiān)果、面包，低中量乳制品，以橄欖油為脂肪的主要來(lái)源，低中量的魚(yú)和肉，低量紅肉，多用香料代替鹽。

一項(xiàng)病例對(duì)照研究表明，地中海型飲食依從性越高，PD發(fā)生的幾率越低（p=0.010），地中海型飲食評(píng)分越低，帕金森發(fā)病年齡越早（p=0.010），但無(wú)法說(shuō)明低地中海飲食依從性是帕金森狀態(tài)的結(jié)果還是其原因。

隊(duì)列研究JL32發(fā)現(xiàn)堅(jiān)持地中海飲食與前驅(qū)帕金森的低發(fā)病率顯著相關(guān)（p<0.001），地中海飲食評(píng)分每增加一個(gè)單位，前驅(qū)帕金森的患病概率降低2 %（p<0.001），表明地中海飲食模式對(duì)帕金森的益處。

2、益生菌

益生菌已經(jīng)被證明在刺激腸道動(dòng)力和減少胃腸功能障礙方面是有效的。

益生菌具有產(chǎn)生潛在抗氧化劑和生物活性分子的能力，因此能夠減少自由基和氧化應(yīng)激，益生菌可能通過(guò)增加腸道中SCFAs的產(chǎn)生來(lái)改善C反應(yīng)蛋白和氧化應(yīng)激。

益生菌可以通過(guò)增強(qiáng)腸上皮的功能以阻斷病原體、影響免疫炎癥、產(chǎn)生代謝物以發(fā)揮作用等途徑對(duì)宿主的健康狀況有重要影響。

益生菌可能是通過(guò)改變帕金森相關(guān)微生物組成，改善胃腸道功能，從而減少腸道滲漏、細(xì)菌易位和相關(guān)的神經(jīng)炎癥的有力工具。

3、腸道菌群移植

腸道菌群移植可以重建腸道菌群，改變腸道微生物多樣性，全面、廣泛地恢復(fù)腸道異常菌群。

腸道菌群移植對(duì)腸道微生物的調(diào)控可能通過(guò)腸道微生物經(jīng)免疫、內(nèi)分泌、代謝和神經(jīng)途徑影響神經(jīng)系統(tǒng)疾病的癥狀或進(jìn)展。

從動(dòng)物實(shí)驗(yàn)上看，研究發(fā)現(xiàn)帕金森患者的微生物群定殖α-syn高表達(dá)小鼠可增加其運(yùn)動(dòng)功能障礙。

此外，這些小鼠表現(xiàn)出SCFA譜的改變，乙酸鹽濃度較低，丙酸鹽和丁酸鹽濃度較高，提示微生物群的改變是帕金森的一個(gè)必要危險(xiǎn)因素。

Zhou等人發(fā)現(xiàn)將接受腸道菌群移植治療的正常小鼠的糞便微生物移植到抗生素預(yù)處理的帕金森小鼠體內(nèi)，可提高受體帕金森小鼠的多巴胺水平，提示腸道微生物區(qū)系參與了腸道菌群移植對(duì)帕金森的神經(jīng)保護(hù)作用。

目前這種治療方法，有效性已在帕金森癥實(shí)驗(yàn)中得到驗(yàn)證。腸道菌群與神經(jīng)系統(tǒng)疾病如孤獨(dú)癥、注意力缺陷多動(dòng)障礙、阿爾茲海默癥、癲癇等疾病中也有研究。

無(wú)論如何，這些研究發(fā)現(xiàn)也為未來(lái)的研究者們指明了方向，為開(kāi)發(fā)靶向菌群的干預(yù)和治療提供了一些指導(dǎo)。