說起PD，很多人最先想到的肯定是一些嚴重的運動癥狀，比如顫抖、動作遲緩、走路不穩(wěn)等等，但其實，腸道菌群紊亂和腸胃道癥狀在運動癥狀發(fā)作以前就開始發(fā)生。

早在1991年，美國科學(xué)家就發(fā)現(xiàn)了一個現(xiàn)象：相比正常人，PD患者出現(xiàn)腸胃道癥狀的頻次不但更高，且當(dāng)PD病程加深，大部分腸胃癥狀也隨之加深[4]；2009年，意大利科學(xué)家進一步發(fā)現(xiàn)，PD患者經(jīng)常出現(xiàn)多種腸胃道癥狀，包括胃輕癱、便秘和腸胃蠕動異常，并且通常早于運動癥狀出現(xiàn)的數(shù)年前便已發(fā)生[5]；這些證據(jù)不斷出現(xiàn)，也催動了科學(xué)家們?nèi)ヌ剿髂X腸軸機制與PD之間關(guān)系。

隨著研究的深入，引起腸胃道癥狀的更深層次原因——腸道菌群紊亂被發(fā)現(xiàn)與PD有著密切的關(guān)系。2017年美國阿拉巴馬大學(xué)發(fā)表的一項隊列研究中，研究人員在測量了197位PD患者和130位健康人的腸道微生物后發(fā)現(xiàn)，兩組在雙歧桿菌科、 Christensenellaceae 、 Tissierellaceae 、毛螺旋菌、乳桿菌科、巴斯德菌科和疣微菌科的豐度上存在著顯著差異[6]，這提示腸道菌群豐度的變化可能反應(yīng)PD的發(fā)生與進展。

同年俄羅斯西伯利亞國立醫(yī)科大學(xué)的一項研究得出了類似但更進一步的結(jié)論，研究人員對比了89位PD患者和66位正常人的腸道微生物差別，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，兩者之間有9個屬、15個種的腸道菌群發(fā)生了或增多、或減少的顯著變化，他們推斷這種模式的腸道菌群紊亂是導(dǎo)致腸胃道癥狀的主要元兇，并且也可能是引起PD的中樞神經(jīng)病理的成因之一[7]。

這些證據(jù)的出現(xiàn)，讓學(xué)界對PD病理表征的形成機制有了新的認識：PD不僅是局限于大腦的疾病，而是一種全身性的系統(tǒng)性疾病，腦腸軸機制在中間發(fā)揮的作用，就是串聯(lián)突觸核蛋白病中多個病理改變的共性解釋。

2022年《自然》子刊上發(fā)表的一篇綜述性文章總結(jié)了腦腸軸研究在PD中的研究動向：10年來大量的有關(guān)大腦和腸道之間密切雙向聯(lián)系的高質(zhì)量證據(jù)導(dǎo)致了神經(jīng)病學(xué)機制研究的范式轉(zhuǎn)變，各種腸道疾病（包括感染、生態(tài)失調(diào)、炎癥和運動障礙）、腸道干預(yù)和飲食因素與帕金森病的發(fā)生和進展有關(guān)，并且已被證明會影響帕金森病藥物的反應(yīng)。腸道相關(guān)因素為生物標(biāo)志物開發(fā)和干預(yù)策略提供了多個潛在靶點，用于治療帕金森病癥狀的相關(guān)靶向性療法已經(jīng)開始展現(xiàn)出強大的治療潛力[8]，比如在2022年初，靶向腦腸軸的GV-971獲得FDA批準(zhǔn)進行2期臨床試驗，就象征著靶向腦腸軸已經(jīng)成為PD治療領(lǐng)域的主流研發(fā)方向之一。

耶魯大學(xué)醫(yī)學(xué)院發(fā)表的一篇文章中指出：“PD、多發(fā)性硬化癥（MS）這類疾病最初起源于腸道，近十年來已經(jīng)得到了越來越多的令人信服的證據(jù)的支持[9]?！逼鋵?，不僅僅是這兩種疾病，腦腸軸可能與所有認知疾病都存在著密切關(guān)聯(lián)。

2400年前，醫(yī)學(xué)之父希波克拉底就提出一個觀點：“一切疾病起源于腸道。如今，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中的大量證據(jù)也開始驗證了這一說法，例如2017年發(fā)表在Nature上的一篇文章指出：“腸道菌群的組成與許多疾病之間存在關(guān)聯(lián)，因此腸道菌群可能是體內(nèi)一切（健康問題）的交匯處？”[10]，再比如2021年發(fā)表在Science上的一篇文章也指出：“腸道微生物群積極參與人體生理的各個方面，且與多種神經(jīng)退行性疾病有密切關(guān)聯(lián)[11]?！?/p>

至于腸道為何可以導(dǎo)致許多大腦疾病，發(fā)表在《Cell》上的一篇文章從機制上進行了描述：“大腦和腸道菌群會互相密切影響，腸道菌群的紊亂會通過免疫、內(nèi)分泌、神經(jīng)元等途徑來釋放炎性因子或擾亂神經(jīng)信號通路，造成腦神經(jīng)元功能的紊亂或腦神經(jīng)損傷，形成多種認知障礙疾病標(biāo)志物的前體物質(zhì)或相關(guān)物質(zhì)，最終導(dǎo)致大腦功能障礙[12]?！?/p>

當(dāng)然，由于腦腸軸是一個雙向通道，通過腦腸軸介導(dǎo)能夠形成這些認知障礙相關(guān)的標(biāo)志物，反之依靠這個途徑也能化解這些標(biāo)志物，近期在AD領(lǐng)域出現(xiàn)的幾個關(guān)鍵研究，就可以證實腦腸軸在瓦解相關(guān)病理標(biāo)志物上的治療潛力。

比如2023年初華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院David M. Holtzman教授團隊在《科學(xué)》發(fā)表的研究表明，腸道菌群失衡可產(chǎn)生影響外周免疫細胞的細菌代謝物，外周免疫細胞受到影響后，進而促進中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥，導(dǎo)致大腦中Tau聚集和神經(jīng)退行性變[13]，這證明“腦腸軸”可以通過神經(jīng)炎癥導(dǎo)致其他病理，具備著系統(tǒng)性治療AD的潛力。

2023年6月，來自華盛頓大學(xué)的研究團隊在《科學(xué)·轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)》上發(fā)表一篇論文中表明：腸道菌群紊亂發(fā)生在阿爾茨海默病尚未出現(xiàn)神經(jīng)退行性癥狀的臨床前階段（preclinical AD）,且這些腸道菌群的改變與β-淀粉樣蛋白（Aβ）和Tau蛋白病理標(biāo)志物的形成有著密切關(guān)系[14]。另外，該文章同時也提到了唯一靶向腦腸軸的藥物甘露特鈉（GV-971）：“定向干預(yù)腸道菌群可逆轉(zhuǎn)或改善阿爾茨海默病病理。......例如甘露特鈉改善阿爾茨海默病認知功能[14]?！?/p>

因此，越來越多的業(yè)內(nèi)人士開始支持將腦腸軸理論用于更多認知障礙疾病領(lǐng)域，例如2022年的一項綜述性研究中指出，想要真正有效地治療AD、PD這種復(fù)雜多因素大腦疾病，就需要像治療癌癥那樣選擇多靶點和多機制的綜合性、整體性的治療方法，在學(xué)術(shù)也有多靶點藥物組合療法（CDMT）的提法，比如靶向腦腸軸就是其中的一個重點方向[15]。

關(guān)于腦腸軸機制在諸多大腦疾病中的治療潛力，首都醫(yī)科大學(xué)教授、宣武醫(yī)院主任醫(yī)師陳彪在《特發(fā)性REM睡眠行為障礙的危險因素和生物標(biāo)志物》報告中提出過相關(guān)證據(jù)：“快速眼動睡眠行為障礙（RBD）是帕金森病的前驅(qū)期，數(shù)據(jù)顯示，約有40%的帕金森病患者患有RBD，超80%甚至近100%的MSA（多系統(tǒng)萎縮）患者，以及DLB（路易體癡呆）患者可能患有RBD?！彼硎荆骸澳c道微生物可能成為RBD的生物標(biāo)志物，因為已有許多研究發(fā)現(xiàn)腸道細菌有不同的或者特定的變化模式。[16]”

所以，基于腦腸軸在多種中樞神經(jīng)疾病病理標(biāo)志物中發(fā)揮的“奠基性”作用，我們有理由相信，該機制將在更多的認知障礙疾病中展現(xiàn)出更強大的治療潛力