2022年11月11日，北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部張宏權(quán)教授和魏瀟凡副教授及哈爾濱醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院乳腺外科主任李志高教授等在 Nature Communications 期刊發(fā)表了題為：Single cell profiling of primary and paired metastatic lymph node tumors in breast cancer patients 的長(zhǎng)篇研究論文，系統(tǒng)地揭示了乳腺癌原位癌（PT）及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移癌（LNMT）在免疫微環(huán)境方面的特征和差異。該項(xiàng)研究共納入8例發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的非三陰乳腺癌患者，在分別獲取原位癌及配對(duì)的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移癌之后，通過單細(xì)胞RNA測(cè)序結(jié)合T細(xì)胞表面受體測(cè)序以及空間轉(zhuǎn)錄組測(cè)序，對(duì)PT和配對(duì)LNMT的免疫微環(huán)境差異及各自的特點(diǎn)進(jìn)行深入全面的研究。研究團(tuán)隊(duì)分析發(fā)現(xiàn)，與PT相比，LNMT中幼稚型的T細(xì)胞比例更多，CD8+和CD4+ T細(xì)胞的活化和細(xì)胞毒性受到抑制，其擴(kuò)增和轉(zhuǎn)變能力更弱；CD4+CXCL13+ T細(xì)胞在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移中更傾向于分化為耗竭型。為了進(jìn)一步揭示T細(xì)胞免疫抑制的原因，研究人員對(duì)髓系細(xì)胞進(jìn)行了探索。有趣的是，激活的LAMP3+樹突狀細(xì)胞雖然在LNMT中的富集度高于PT，但高表達(dá)更易募集Tregs的趨化因子CCL17和CCL22，并且呈現(xiàn)出更低的T細(xì)胞啟動(dòng)和激活能力，這部分解釋了LNMT中 T細(xì)胞活性受到抑制的原因。此外，研究團(tuán)隊(duì)還鑒定出一種特異性表達(dá)PLA2G2A的癌相關(guān)成纖維細(xì)胞（CAF），該細(xì)胞可以與免疫細(xì)胞相互作用，并在HER2+乳腺癌中富集，促進(jìn)免疫浸潤(rùn)。研究人員發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移至淋巴結(jié)的癌細(xì)胞和原位癌相比也有不同的特征。在轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)中的癌細(xì)胞中，多種重要的抗原呈遞分子下調(diào)而與CNV克隆無關(guān)，這提示轉(zhuǎn)移至淋巴結(jié)的癌細(xì)胞可能在轉(zhuǎn)錄層面降低腫瘤相關(guān)抗原的暴露，從而是癌細(xì)胞發(fā)生免疫逃逸，同時(shí)解釋了T細(xì)胞在有癌轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié)里更不易激活的原因。總之，該項(xiàng)研究構(gòu)建了乳腺癌原位和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移免疫微環(huán)境的單細(xì)胞圖譜，系統(tǒng)揭示出淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移癌的免疫微環(huán)境特征，發(fā)現(xiàn)了癌細(xì)胞淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移導(dǎo)致免疫微環(huán)境抑制的機(jī)制，從免疫微環(huán)境角度揭示出癌細(xì)胞易在淋巴結(jié)微環(huán)境生存的原因和機(jī)制。這些發(fā)現(xiàn)為靶向乳腺癌原位或淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移免疫微環(huán)境的治療提供新思路、新視角。該研究由北京大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院、國(guó)際癌癥研究院與哈爾濱醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院合作完成，北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部張宏權(quán)教授和魏瀟凡副教授及哈爾濱醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院乳腺外科主任李志高教授為該論文的通訊作者。哈爾濱醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院乳腺外科劉通研究員，北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部劉程博士及哈爾濱醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院病理系閆美斯副研究員為論文的第一作者。這項(xiàng)研究得到國(guó)家自然科學(xué)基金重點(diǎn)和面上項(xiàng)目、科技部重大基礎(chǔ)研究專項(xiàng)、北京市自然科學(xué)基金重點(diǎn)項(xiàng)目及北京大學(xué)重點(diǎn)基礎(chǔ)研究專項(xiàng)的支持。
