非小細(xì)胞肺癌，是靶向治療發(fā)展最快的癌種之一。臨床上，非小細(xì)胞肺癌患者最優(yōu)先考慮的治療方案即靶向治療方案，如果沒有相關(guān)的驅(qū)動基因突變，大部分滿足條件的患者會轉(zhuǎn)而考慮使用免疫檢查點(diǎn)抑制劑，即PD-1/PD-L1抑制劑。

但對靶向藥物耐藥的患者，相當(dāng)一部分可以考慮下一代的靶向治療藥物；對免疫檢查點(diǎn)抑制劑耐藥的患者，很多情況下，卻只能轉(zhuǎn)而考慮化療。

好在，近幾年，越來越多有潛力的新藥或新方案已經(jīng)在這個適應(yīng)癥上展露頭角，既往PD-1/PD-L1耐藥的非小細(xì)胞肺癌也有了更多新的治療策略！

靶向治療藥物耐藥，后續(xù)治療當(dāng)中選擇下一代的靶向治療藥物；同理，免疫治療藥物耐藥之后，是否可以選擇下一代的免疫治療藥物呢？

起初，臨床上曾經(jīng)嘗試使用其它免疫檢查點(diǎn)的藥物，例如CTLA-4抑制劑伊匹木單抗等，作為PD-1/PD-L1抑制劑耐藥后的方案或聯(lián)合用藥方案，以延長患者獲益的時間。不過整體來說，這類方案的療效很難滿足患者的需求。

現(xiàn)在，更多的新藥開始沖擊這一領(lǐng)域，為患者帶來了新的選擇。

伊匹木單抗（Ipilimumab，Yervoy）又稱Y藥，這款藥物與納武單抗（Nivolumab，Opdivo，即O藥）的雙免疫聯(lián)合用藥方案“O+Y”組合，在多類癌癥當(dāng)中取得了非常出色的療效，已經(jīng)獲批了多個癌種的適應(yīng)癥。

一些研究也認(rèn)為，在抗PD-1/PD-L1方案耐藥之后，使用免疫檢查點(diǎn)抑制劑的聯(lián)合方案能夠繼續(xù)獲得臨床益處。伊匹木單抗聯(lián)合納武單抗（或派姆單抗）的方案在這部分患者的治療當(dāng)中能夠取得一些療效，但整體來說療效并不理想。部分研究當(dāng)中，聯(lián)合方案的疾病控制率在33.3%，但這部分患者的獲益時間可以達(dá)到8個月、12個月、14個月及16個月之久。

此外，這一靶點(diǎn)的新藥也有不錯的表現(xiàn)。根據(jù)OncoC4公司2022年4月26日發(fā)布的公告，F(xiàn)DA已經(jīng)授予其研發(fā)的新一代抗CTLA-4單克隆抗體藥物ONC-392快速通道資格，作為單藥治療方案，用于前線PD-1/PD-L1抑制劑耐藥的轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌患者。

不同于現(xiàn)有的抗CTLA-4藥物，ONC-392是一種以獨(dú)特方式靶向CTLA-4的抗體，可選擇性地消除腫瘤浸潤性調(diào)節(jié)性T細(xì)胞 （Treg），而不影響外周T細(xì)胞中的T細(xì)胞活化。換句話說，ONC-392能夠在保留CTLA-4對自身免疫性疾病的正常保護(hù)功能的同時，增強(qiáng)T細(xì)胞抗腫瘤的活性。

目前Ⅰa/Ⅰb期的PRESERVE-001試驗(yàn)正在驗(yàn)證ONC-392單藥方案，以及與PD-1抑制劑的聯(lián)合方案，治療晚期實(shí)體瘤和非小細(xì)胞肺癌的療效。

就在前幾天，AK112剛剛獲得了我國國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）授予的突破性療法稱號，用于聯(lián)合多西他賽治療既往PD-1/PD-L1抑制劑及含鉑化療耐藥的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌患者。

AK112是一款PD-1/VEGF雙特異性抗體，不僅能夠阻斷PD-1與PD-L1和PD-L2的結(jié)合與作用效果，也能夠阻斷VEGF與VEGF受體的結(jié)合，實(shí)現(xiàn)抗血管生成抑制劑的作用效果。換句話說，這款藥物同時具備免疫與靶向兩類藥物的特性，既是PD-1抑制劑，也是靶向藥（抗血管生成抑制劑）。

目前正在進(jìn)行的Ⅱ期試驗(yàn)（NCT04736823）當(dāng)中，研究者評估了AK112聯(lián)合多西他賽，治療先前接受過鉑類化療及抗PD-1治療失敗的非小細(xì)胞肺癌患者的療效。這個隊(duì)列的患者的中位隨訪時間目前為5.9個月，整體緩解率為40.0%，疾病控制率為80.0%；中位無進(jìn)展生存期為6.6個月，6個月無進(jìn)展生存率為51.1%。

我們已經(jīng)知道，免疫檢查點(diǎn)抑制劑抑制劑的效果就仿佛是“給免疫細(xì)胞'打雞血’”，發(fā)掘它們的潛力。但如果這種“打雞血”行為已經(jīng)達(dá)不到效果、患者對免疫治療耐藥了，那么還有什么治療手段呢？

很簡單，就是增加一批新的免疫細(xì)胞。

目前臨床上非常熱門的新型細(xì)胞療法，包括大家熟知的CAR-T，以及近期發(fā)展迅速的TILs、NK、DC等。其中部分細(xì)胞療法已經(jīng)在PD-1/PD-L1耐藥患者的治療中展現(xiàn)出了不錯的潛力。

TIL的全稱是Tumor Infiltrating Lymphocytes，即腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞，是一類深入腫瘤組織間質(zhì)中的、具有更強(qiáng)殺傷能力的淋巴細(xì)胞，主要類型包括T細(xì)胞和NK細(xì)胞等。

在一項(xiàng)收錄于Nature Medicine的研究中，總計納入了20例患者，且均為在接受納武單抗單藥治療后發(fā)生了耐藥的非小細(xì)胞肺癌患者。

試驗(yàn)前，研究者預(yù)設(shè)了17%的安全性范圍，也就是說，若因治療而導(dǎo)致嚴(yán)重不良事件的發(fā)生率超過了17%，那么試驗(yàn)會立刻停止。而最終的嚴(yán)重不良事件為12.5%，TILs方案安全“上岸”。

而在療效方面，TILs療法與納武單抗的聯(lián)合方案，同樣取得了非常出色的結(jié)果。在13例病灶可評估的患者當(dāng)中，3例患者取得了臨床完全緩解，完全緩解率高達(dá)23%！

同時，這種緩解也是非常持久的。2例達(dá)到完全緩解的患者，至今已經(jīng)持續(xù)了1.5年的無癌生活！

除此以外，還有11例患者報告了腫瘤負(fù)荷的減少，中位值達(dá)到35%。

研究者表示，降低的腫瘤負(fù)荷，意味著患者同樣可以獲得更好的生活質(zhì)量。同時研究者也分析指出，不論是否達(dá)到了臨床完全緩解并長期獲益，在接受TILs治療之后，有響應(yīng)的患者體內(nèi)都能夠檢測到比之前更加豐富的T細(xì)胞。這些T細(xì)胞具備腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞（TIL）的特質(zhì)，很可能能夠?yàn)榛颊吆笃诘闹委熖峁┮恍┯幸娴闹Α?/p>

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樹突狀細(xì)胞又稱樹突細(xì)胞，即dendritic cell（DC）。這是一種哺乳動物特有的免疫細(xì)胞，能夠調(diào)節(jié)先天免疫和后天免疫反應(yīng)。樹突細(xì)胞最重要的功能，是將處理過的抗原呈遞給T細(xì)胞，因此屬于一種抗原呈遞細(xì)胞。

目前臨床上已經(jīng)有很多DC疫苗在臨床試驗(yàn)當(dāng)中發(fā)揮力量。在非小細(xì)胞肺癌這一適應(yīng)癥上，DC疫苗DCVAC/LuCa的發(fā)展最快，緩解率最高可以達(dá)到25%；在較大樣本的試驗(yàn)當(dāng)中，目前的整體緩解率也保持在20%以上。

上述幾類方案，從作用機(jī)理上來說，都是在患者的“免疫”上下功夫。都說癌癥精準(zhǔn)治療是靶向治療與免疫治療“兩條腿走路”，那么對免疫治療耐藥的患者，有沒有可能換用靶向治療呢？

臨床上確實(shí)有這樣的成功案例，而且很多時候都依托著基因檢測手段與靶向治療藥物的發(fā)展。一些原本沒有驅(qū)動基因突變、因而不得不退而求其次使用免疫治療的非小細(xì)胞肺癌患者，以及一些有驅(qū)動基因突變、但還沒有可用的藥物的患者，隨著二代測序（NGS）的問世，以及更多靶點(diǎn)的新藥的發(fā)展，也得到了使用靶向治療的機(jī)會。

一位43歲的患者，確診為肺腺癌，PD-L1表達(dá)高達(dá)75%，且未檢出EGFR及ALK等肺腺癌常用的驅(qū)動基因突變。根據(jù)常規(guī)方案，這位患者接受了卡鉑+培美曲塞+派姆單抗治療。療效大約持續(xù)了1年，很快再次進(jìn)展，同時還出現(xiàn)了顱內(nèi)轉(zhuǎn)移病灶。

二代測序（NGS）的結(jié)果還顯示患者存在KIF5B-RET融合，因此新藥RET抑制劑塞爾帕替尼成為了患者的選擇。后續(xù)的療效也非常理想，不僅患者的肺部病灶縮小，而且顱內(nèi)病灶也消失了。

另一位肺腺癌患者，癌細(xì)胞PD-L1表達(dá)為20%~30%，而且腫瘤突變負(fù)荷很高，TMB為58.58個突變/Mb?；颊呔芙^了化療，首先接受了PD-1抑制劑卡瑞利珠單抗的治療（臨床試驗(yàn)），但結(jié)果并不理想，治療2個月后病灶仍在增大。

好在此時，患者得到了使用新靶點(diǎn)靶向藥物的機(jī)會。她的二代測序（NGS）檢測結(jié)果提示了NCOR2-NTRK1融合突變，因此用上了NTRK抑制劑拉羅替尼。療效非常明顯，治療僅1個月病灶就縮小了30%，至半年時，一部分病灶徹底消失了。

這些幸存者案例都在提醒著我們，當(dāng)患者對PD-1/PD-L1抑制劑耐藥的時候，完全可以轉(zhuǎn)而尋找合適的靶向治療藥物。免疫治療爭取的生存期，很可能就能夠讓患者等到一款合適的靶向治療藥物，成為靶向治療“特效藥”之下的幸運(yùn)者。

當(dāng)然，也有一系列靶向治療藥物，并不依賴基因突變發(fā)揮療效，這些藥物通過阻斷新血管的生成來阻止癌細(xì)胞的增殖與轉(zhuǎn)移。這類靶向VEGF/VEGFR的藥物又被稱為抗血管生成抑制劑。

對免疫治療耐藥的患者使用免疫+抗血管的聯(lián)合方案也是治療的思路之一，部分研究的結(jié)構(gòu)驗(yàn)證了其療效。Ⅱ期Lung-MAP試驗(yàn)的子研究S1800A當(dāng)中，納入了已經(jīng)對免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICIs）產(chǎn)生了獲得性耐藥的患者，并為患者提供了派姆單抗（Pembrolizumab，Keytruda）+雷莫蘆單抗（Ramucirumab，Cyramza）的治療方案，對照組則根據(jù)患者的各項(xiàng)指標(biāo)，選擇符合當(dāng)前治療標(biāo)準(zhǔn)的方案。

研究共納入了137例符合適應(yīng)癥的患者。結(jié)果顯示，接受派姆單抗+雷莫蘆單抗治療的患者，中位總生存期為15.0個月，而對照組的患者，中位總生存期僅有11.6個月！

除了上面提到的這幾種以外，還有很多的方案、尤其是新型免疫治療方案，在PD-1/PD-L1耐藥的非小細(xì)胞肺癌的治療中都具有不錯的潛力。我們將在后續(xù)的直播當(dāng)中詳細(xì)講解這些細(xì)胞免疫治療方案，如果有興趣，歡迎大家屆時預(yù)約收聽。有疑問的患者，可以咨詢基因藥物匯醫(yī)學(xué)部（400-686-1602）獲得幫助。

當(dāng)然，上述的很多種治療方案，其實(shí)都可以用于一線治療，延長患者在這個階段的治療當(dāng)中的緩解及獲益時間，例如其中的“O+Y”及DC疫苗等等。我們非常期待這些新藥、新方案在未來的發(fā)展。