一、多巴胺信號通路編碼基因多態(tài)性對藥物反應的影響

（一）多巴胺受體相關基因

多巴胺受體調(diào)節(jié)兒茶酚胺類神經(jīng)遞質(zhì)多巴胺的所有生理功能，從隨意運動到激素調(diào)節(jié)和高血壓。這些受體參與了多巴胺和它的拮抗劑在神經(jīng)元突觸前和突觸后的作用。多巴胺受體由5個基因［多巴胺受體D1（dopamine receptor D1，DRD1）、多巴胺受體D2（dopamine receptor D2，DRD2）、多巴胺受體D3（dopamine receptor D3，DRD3）、多巴胺受體D4（dopamine receptor D4，DRD4）和多巴胺受體D5（dopamine receptor D5，DRD5）基因］編碼，是帕金森病藥物基因組學的主要研究基因。多巴胺受體基因的遺傳變異是決定多巴胺能藥物產(chǎn)生不同藥物效應的重要因素。關于多巴胺受體基因的多態(tài)性與帕金森病患病風險之間的關系已有大量的研究，但對其與多巴胺能藥物的療效之間的相關性研究很少。

DRD2基因位于11q22-q23，其編碼的蛋白是帕金森病患者對外源性左旋多巴產(chǎn)生多巴胺能效應的主要受體。在遺傳關聯(lián)研究中DRD2基因TaqIA（rs1800497）是研究最廣泛的多態(tài)位點。它位于錨蛋白重復和激酶域1（ankyrin repeat and kinase domain containing 1，ANKK1）基因的編碼區(qū)，緊鄰DRD2基因^［5］。TaqIA多態(tài)性與紋狀體多巴胺DRD2基因密度相關，攜帶至少1個能降低DRD2密度的A1等位基因，從而減少腦內(nèi)多巴胺能活性^［6］。

DRD3基因位于3q13.3染色體，帶有大量單核苷酸多態(tài)性（single-nucleotide polymorphisms，SNPs），其中DRD3 Ser9Gly（rs6280）是DRD3基因關聯(lián)研究中最熱門的多態(tài)位點。該DRD3 Ser9Gly位點在9號密碼子絲氨酸（Ser）變?yōu)楦拾彼幔℅ly），Gly等位基因攜帶者對內(nèi)源性多巴胺的親和力比Ser等位基因攜帶者高達4~5倍，因此對多巴胺能的藥物反應更好^［7］。但是，有研究報道攜帶Ser/Ser基因型的患者對多巴胺激動劑的藥物反應更好^［8］。

（二）多巴胺代謝相關基因

1.兒茶酚-O-甲基轉(zhuǎn)移酶（catechol-O-methyltransferase，COMT）：COMT基因位于染色體22q11.2，是帕金森病藥物遺傳基因組學研究中最熱門的基因之一。COMT是將兒茶酚胺O-甲基化的酶，在外周降解左旋多巴為3-O-甲基多巴（3-O-methylevodopa，3-OMD）。在人體組織中COMT的活性水平與基因多態(tài)性相關^［9］。COMT基因型頻率在不同種群之間不同，在高加索人群中，約25%是純合的低活性基因型，然而僅10%的亞洲人群是純合的低活性基因型^［10］。

在人紅細胞中，COMT酶的活性有高達3~4倍差異^［11］。Met等位基因使COMT酶活性降低從而增加突觸內(nèi)的多巴胺水平，通過突觸傳遞，增加了神經(jīng)元突觸后膜的多巴胺刺激。因此，類似于COMT抑制劑，COMT基因型也可以影響左旋多巴的治療效果，低活性的COMT基因型攜帶者表現(xiàn)出對多左旋多巴較好的治療反應，而對CMOT抑制劑的治療效果較差。

目前已有許多關于COMT基因多態(tài)性與帕金森病患者對左旋多巴藥物療效的研究報道，但不同研究團隊的結(jié)果卻不一致。Bialecka等^［12］報道功能性COMT基因單倍型（低<中<高）與平均左旋多巴劑量增加有關，所以高活性單倍型攜帶者的用藥劑量比非攜帶者的用藥劑量顯著增高。然而，其他團隊研究結(jié)果卻顯示攜帶不同COMT基因型的帕金森病患者的左旋多巴用藥劑量并沒有顯著差異^{［13, 14］}。

關于COMT基因型與COMT抑制劑臨床治療效果之間的關系也有研究報道。Corvol等^［15］發(fā)現(xiàn)COMT Val/Val基因型能增加帕金森病患者服用恩他卡朋后的“開期”時間，帕金森病患者的COMT（HH）基因型增強了恩他卡朋對左旋多巴藥效學和藥代動力學的影響。然而，其他研究團隊發(fā)現(xiàn)COMT抑制劑的療效和不良反應與COMT基因多態(tài)性并無顯著相關性。Lee等^［16］評估了65例伴有劑末惡化的帕金森病患者經(jīng)過2個月恩他卡朋治療后的情況，發(fā)現(xiàn)攜帶不同COMT基因型的患者統(tǒng)一帕金森病評定量表（Unified Parkinson′s Disease Rating Scale，UPDRS）評分改善情況與“開期”時間延長情況并無顯著差異，經(jīng)過恩他卡朋治療后，攜帶Val/Val基因型和Val/Met基因型的患者的左旋多巴用藥劑量減少，但Met/Met攜帶者用藥劑量無顯著改變。Chong等^［17］給予24例帕金森病患者6個月恩他卡朋的治療，并未發(fā)現(xiàn)UPDRS評分的改善和左旋多巴攝入劑量與基因型之間的關系。

2.單胺氧化酶B（monoamine oxidase-B，MAOB）抑制劑：MAOB是主要的神經(jīng)遞質(zhì)代謝酶之一，其底物包括多巴胺等。MAOB主要存在于腦組織中，尤其富集于基底節(jié)等部位。編碼MAOB基因位于X染色體（Xp11.4-p11.23）上^［18］。MAOB抑制劑能減緩紋狀體多巴胺的降解，MAOB抑制劑是帕金森病治療的基本藥物。MAOB的活性水平變化較大，在血小板中可產(chǎn)生高達30倍的差異，在正常人的腦組織中也可以產(chǎn)生高達6倍的差異^［19］。因此，MAOB基因型可以影響帕金森病患者對MAOB抑制劑治療的反應，高活性的MAOB基因型攜帶者對MAOB抑制劑治療具有更好的效果。

位于MAOB基因13號內(nèi)含子的多態(tài)位點A644G（rs1799836）與MAOB活性相關，但具體哪種等位基因型具有較高酶活性尚無定論^［20］。Balciuniene等^［19］發(fā)現(xiàn)A等位基因與腦組織內(nèi)MAOB酶活性增高相關，然而Garpenstrand等^［21］和Costa-Mallen等^［22］認為G等位基因與血小板和培養(yǎng)細胞中的MAOB活性相關。Pivac等^［23］認為MAOB基因多態(tài)性對血小板內(nèi)MAOB酶活性的調(diào)節(jié)并無功能性作用，Winblad等^［24］認為血小板和腦組織內(nèi)的MAOB活性并無相關性，提示MAOB的酶活性在大腦和血液的調(diào)節(jié)機制并不相同。

3.多巴胺脫羧酶（dopamine decarboxylase，DDC）：DDC基因位于染色體7p12，編碼DDC。Devos等^［25］發(fā)現(xiàn)DDC基因的多態(tài)位點rs921451和rs3837091與帕金森病患者運動功能有關，但對左旋多巴的藥代動力學無任何影響，該多態(tài)位點對基因功能的影響暫不清楚。

（三）多巴胺轉(zhuǎn)運相關基因

多巴胺轉(zhuǎn)運蛋白（dopamine transporter，DAT）能將釋放到突觸間隙的多巴胺重攝取入突觸前膜再次利用，因此DAT在決定多巴胺效能的持續(xù)時間和濃度波動中發(fā)揮了重要作用。DAT1型，又稱為溶質(zhì)載體家族6成員3（solute carrier family 6，member 3，SLC6A3），是多巴胺神經(jīng)遞質(zhì)重要的轉(zhuǎn)運蛋白。SLC6A3基因位于5p15.3染色體，在該基因的所有變異中，3′端非編碼區(qū)的40 bp可變數(shù)目串聯(lián)重復序列（variable number of tandem repeats，VNTR）多態(tài)（rs28363170）是研究比較熱門的多態(tài)位點，9~10次拷貝次數(shù)最為常見^［26］。關于SLC6A3基因3′端非編碼區(qū)的VNTR多態(tài)位點對DAT利用度影響的研究尚無定論。有研究發(fā)現(xiàn)，在健康人群中紋狀體DAT的生物利用度在9次拷貝等位基因攜帶者比10/10次拷貝純合子攜帶者要高^［27］，10/10次拷貝基因型攜帶者的DAT表達水平比其他基因型要高^［28］。也有研究報道，SLC6A3基因型對紋狀體DAT利用度并無顯著影響^［29］。Schumacher-Schuh等^［30］在研究帕金森病患者的多巴胺能藥物藥理反應與SLC6A3基因3′UTR區(qū)VNTR多態(tài)的關系時發(fā)現(xiàn)，攜帶9次拷貝等位基因的患者具有較低的左旋多巴等效劑量。Moreau等^［31］發(fā)現(xiàn)SLC6A3基因rs3836790多態(tài)6/6次拷貝基因型與左旋多巴改善運動癥狀的有效性顯著相關。

血清素神經(jīng)元參與了黑質(zhì)紋狀體環(huán)路。有研究結(jié)果表明，血清素神經(jīng)元分化增強了多巴胺的釋放，而且與左旋多巴誘導的異動癥相關^［32］。在黑質(zhì)多巴胺神經(jīng)元缺乏的情況下，血清素神經(jīng)元能夠參與左旋多巴的攝取，將其轉(zhuǎn)化為多巴胺，并將神經(jīng)遞質(zhì)釋放到突觸間隙。血清素轉(zhuǎn)運體基因（solute carrier family 6，member 4，SLC6A4/5-hydroxytryptamine transporter，5-HTT）位于染色體17q11。位于5-HTT基因啟動子區(qū)（HTTLPR）的44 bp插入/缺失功能性多態(tài)位點，能夠影響該轉(zhuǎn)運體在人體內(nèi)的表達。在研究該基因與睡眠發(fā)作、劑峰異動癥和雙相異動癥的關系時，未發(fā)現(xiàn)任何陽性結(jié)果^{［33, 34］}。

有機陽離子轉(zhuǎn)運體1（organic cation transporters 1，OCT1）是一類特異性有機陽離子轉(zhuǎn)運體，屬于SLC轉(zhuǎn)運體超家族，與多巴胺的轉(zhuǎn)運相關。OCT1/SLC22A1基因位于染色體6q25^［35］。Becker等^［36］在一項納入7 983名研究對象的社區(qū)調(diào)查中發(fā)現(xiàn)，其中99名研究對象進展為帕金森病，并研究了抗帕金森病藥物劑量與SLC22A1/OCT1的rs622342多態(tài)位點的相關性，發(fā)現(xiàn)帶有C等位基因的患者使用的抗帕金森藥物劑量更高。

二、基因遺傳多態(tài)性對多巴胺能藥物治療相關的并發(fā)癥和預后的影響

（一）異動癥與運動波動

帕金森病患者長期接受左旋多巴類藥物治療后常出現(xiàn)異動癥（levodopa induced dyskinesia，LID），患者可表現(xiàn)出舞蹈樣動作、肌張力障礙或是簡單重復的投擲樣動作，可累及軀干、四肢和頭面部。異動癥的危險因素包括發(fā)病年齡早、女性、病程長、藥物劑量高、黑質(zhì)-紋狀體神經(jīng)元嚴重的退行性變以及嚴重的帕金森病運動癥狀^［37］。在不考慮危險因素的情況下，有的帕金森病患者長期接受大劑量左旋多巴治療也不會發(fā)展為異動癥，但有的患者僅短期接受相對小劑量的左旋多巴治療即可誘發(fā)異動癥^［38］，而臨床特征的差異并不能解釋個體間的藥物反應差異，提示了遺傳因素在其中發(fā)揮的重要作用。

雖然異動癥的病理生理機制尚不完全清楚，非多巴胺能調(diào)節(jié)機制以及多巴胺受體均在其中發(fā)揮了作用。左旋多巴對多巴胺受體的波動性刺激使多巴胺能神經(jīng)元去神經(jīng)支配導致異動癥的發(fā)生。N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D aspartate，NMDA）受體拮抗劑具有抗異動癥效果，血清素傳遞的調(diào)節(jié)能緩解異動癥^{［39, 40, 41］}。同樣，阿片類藥物、大麻素類和腺苷受體類藥物也對異動癥的改善發(fā)揮了作用^［40］。

DRD2在異動癥的發(fā)生中發(fā)揮了重要作用。Oliveri等^［42］在一項136例帕金森病患者參與的病例對照研究中發(fā)現(xiàn)，DRD2基因內(nèi)含子區(qū)CA雙核苷酸短串聯(lián)重復序列（CAn-STR）13~14次拷貝多態(tài)與異動癥的發(fā)生相關，攜帶13~14次拷貝等位基因的患者發(fā)生異動癥的風險減少。而Zappia等^［43］發(fā)現(xiàn)CAn-STR 13~14次拷貝重復多態(tài)的保護性作用只局限在男性患者。Strong等^［44］發(fā)現(xiàn)DRD2基因CAn-STR 14次拷貝重復多態(tài)和14/15次拷貝基因型與早發(fā)型異動癥相關。但是拷貝重復多態(tài)位于非編碼區(qū)，是非功能性多態(tài)，推測可能與其他功能性變異存在連鎖不平衡^［44］。然而Kaplan等^［45］在研究中并未發(fā)現(xiàn)CAn-STR多態(tài)與異動癥的相關性。關于DRD2/ANKK1 TaqIA多態(tài)性與運動并發(fā)癥的關聯(lián)結(jié)果也不一致。Lee等^［46］發(fā)現(xiàn)DRD2/ANKK1TaqIA多態(tài)與異動癥和運動波動等并發(fā)癥的發(fā)生并無相關性。Kaiser等^［47］發(fā)現(xiàn)在異動癥患者中TaqIA多態(tài)A2等位基因的頻率較非異動癥患者高。Rieck等^［48］也報道了DRD2/ANKK1 TTCTA單倍型能獨立預測異動癥的發(fā)生。Wang等^［49］發(fā)現(xiàn)DRD2/ANKK1基因的TaqIA多態(tài)的A1/A1基因型與運動波動相關，能增加運動波動發(fā)生的風險。

Lee等^［46］在一項納入503例帕金森病患者的研究中將發(fā)生異動癥的患者分為劑峰異動癥和雙相異動癥，發(fā)現(xiàn)DRD3基因Ser9Gly多態(tài)與雙相異動癥相關，攜帶Ser/Ser基因型的患者發(fā)生異動癥的時間縮短。然而，Paus等^［50］在一項多中心的橫斷面研究中并沒有觀察到此結(jié)果。在DRD4基因多態(tài)性的研究中，也并未發(fā)現(xiàn)其多態(tài)性與運動并發(fā)癥的關系^［47］。關于DRD5基因多態(tài)性的研究很少，Wang等^［51］探討了DRD5 基因T978C多態(tài)與運動波動的相關性，但未得到顯著相關結(jié)果。

Kaiser等^［47］在一項納入183例帕金森病患者的橫斷面研究中發(fā)現(xiàn)，帶有DAT1基因40 bp VNTR 9次拷貝等位基因能降低異動癥的發(fā)病風險。Kaplan等^［45］回顧性地研究了353例帕金森病患者左旋多巴誘導異動癥出現(xiàn)的時間，并分析了DAT1/SLC6A3、DRD2和BDNF 3個基因的34個多態(tài)位點，發(fā)現(xiàn)DAT1基因的rs393795多態(tài)位點的C等位基因與異動癥發(fā)生的風險增加有關。

一項納入219例帕金森病患者的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，攜帶COMT基因Met/Met等位基因能增加左旋多巴誘導異動癥風險，并證明Met/Met基因型具有低活性^［52］。然而，在日本一項121例帕金森病患者參與的研究結(jié)果顯示，COMT基因Val158Val低活性等位基因在伴有運動波動和異動癥的患者中頻率更高，但差異無統(tǒng)計學意義^［53］。在波蘭^［12］一項322例帕金森病患者和意大利^［13］一項104例帕金森病患者參與的橫斷面研究中，均未得到COMT基因多態(tài)性與異動癥發(fā)生的相關性。另一項1 087例帕金森病患者參與的研究也未發(fā)現(xiàn)與異動癥的相關性，但該項研究發(fā)現(xiàn)Val/Val基因型頻率在伴有運動波動的患者中顯著增高^［20］。在一項259例帕金森病患者參與的橫斷面研究中發(fā)現(xiàn)，Met/Met基因型能降低運動波動的發(fā)病風險^［14］。

腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）對基底節(jié)的多巴胺神經(jīng)元的分化發(fā)揮了重要作用，并且與異動癥的分子機制緊密相關^［54］。Val66Met（G196A，rs6265）是BDNF基因的一個常見多態(tài)，其Met等位基因能減弱神經(jīng)元可塑性^［55］。BDNF基因的Val66Met多態(tài)在異動癥的發(fā)病機制中發(fā)揮了一定作用。但研究結(jié)論尚無定論。一項納入315例帕金森病患者的研究結(jié)果顯示，攜帶BDNF基因Met等位基因的患者發(fā)生異動癥的風險顯著增高^［56］，但在與其他運動并發(fā)癥的研究中未得出顯著的相關性^［57］。

離子型谷氨酸受體NMDA 2B亞單位（glutamate ionotropic receptor NMDA type subunit 2B，GRIN2B）基因多態(tài)位點rs1019385、rs7301328和rs1806201與帕金森病患者運動并發(fā)癥的發(fā)生并無顯著相關性^［34］。SLC6A4基因、載脂蛋白E（apolipoprotein E，ApoE）、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（angiotensin converting enzyme，ACE）基因和微管相關蛋白tau（microtubule associated protein tau，MAPT）基因多態(tài)性與異動癥和其他運動并發(fā)癥也未發(fā)現(xiàn)顯著相關性^{［34，58, 59, 60］}。

（二）沖動控制障礙（impulse control disorders，ICDs）

ICDs包括性欲亢進、病態(tài)性賭博、強迫性購物和暴飲暴食，是一種反復的、過度和不可抗拒的行為，在一定程度上對正常生活造成很大困擾^［61］。正常人中也可診斷ICDs，未予藥物治療的新發(fā)帕金森病患者與正常人的ICDs患病率基本相同^［62］。然而，接受多巴胺受體激動劑治療的帕金森病患者的ICDs患病率顯著增高，在一項納入3 090例帕金森病患者的DOMINION研究中，13.6%的帕金森病患者診斷為ICDs，多巴胺受體激動劑藥物的使用可將ICDs的患病率增高2.0~3.5倍^［63］。

在一項多中心橫向研究中，對帕金森病患者給予慢性的（>6個月）非麥角類多巴胺受體激動劑藥物治療，評估患者中ICDs的情況。通過帕金森病沖動強迫癥問卷調(diào)查（Questionnaire for Impulsive-Compulsive Disorders in Parkinson′s Disease，QUIP）量表評估約39%的患者伴有ICDs，其中12%的患者通過臨床癥狀即可判斷為ICDs^［64］。除了多巴胺能藥物的使用，ICDs的危險因素還包括酗酒或賭博等個人史或家族史、行為沖動、男性、早發(fā)帕金森病、未婚、吸煙史、藥物誘發(fā)躁狂和精神疾病如抑郁癥^{［64, 65, 66, 67, 68］}。

幾乎所有帕金森病患者均接受了多巴胺能藥物治療，但其中只有少部分患者發(fā)生ICDs，提示遺傳因素可能是其誘發(fā)或保護因素。有關帕金森病患病人群中的ICDs與基因多態(tài)性的研究較少，且僅集中在已知的候選基因^［69］。多巴胺受體激動劑選擇性作用于DRD2和DRD3基因，所以ICDs的遺傳性研究主要集中在DRD2和DRD3基因多態(tài)性。DRD2基因主要分布于紋狀體，參與中腦邊緣通路和運動控制。DRD3基因主要富集在腹側(cè)紋狀體和邊緣區(qū)域，與成癮行為相關^［70］。一項納入404例帕金森病患者的橫斷面研究評估了DRD2/ANKK1 TaqIA、DRD3 Ser9Gly、GRIN2B（rs1806201、rs7301328和 rs1019385）和5-HTTLPR等多態(tài)位點與ICDs發(fā)生的相關性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)DRD3基因Ser9Gly的Ser/Ser基因型和GRIN2B基因rs7301328的CC基因型均是帕金森病患者發(fā)生ICDs的獨立風險因素，未發(fā)現(xiàn)DRD2基因TaqIA多態(tài)和5-HTTLPR與ICDs發(fā)生的相關性。值得注意的是，遺傳因素的影響在低左旋多巴等效劑量組更顯著。在意大利一項89例帕金森病患者參與的研究中，未發(fā)現(xiàn)DRD2/ANKK1 TaqIA、DAT1 3′UTR 40 bp VNTR和COMT基因Val158Met多態(tài)位點與ICDs患病風險的相關性^［71］。

Zainal等^［72］在91例帕金森病患者中研究了多巴胺受體基因多態(tài)性DRD1（rs4532、rs4867798和rs265981），DRD2（ANKK1 rs1800497、rs104894220和rs144999500），DRD3（rs3732783和rs6280），DRD4（rs1800443）和DRD5（rs144132215）以及GRIN2B基因多態(tài)性（rs7301328）與ICDs的相關性。DRD1基因rs4867798的C等位基因、rs4532的T等位基因、GRIN2B基因rs7301328的C等位基因和DRD2/ANKK1 TaqIA多態(tài)的T等位基因均能增加ICDs發(fā)生的風險，而DRD3基因的Ser9Gly多態(tài)與ICDs的發(fā)生無顯著相關性^［73］。

（三）睡眠發(fā)作

睡眠發(fā)作是指沒有先兆或前驅(qū)癥狀的情況下突然產(chǎn)生強烈睡意，因太突然而來不及對患者采取相應的防護措施^［74］。雖然睡眠發(fā)作最初發(fā)現(xiàn)僅發(fā)生在服用多巴胺受體激動劑的帕金森病患者，比如普拉克索和羅匹尼羅，目前已證實睡眠發(fā)作也與其他多巴胺能藥物相關。帕金森病患者睡眠發(fā)作的發(fā)病率為6%~43%^{［74, 75］}。除了多巴胺能藥物的影響，多巴胺受體相關基因的變異也是睡眠發(fā)作的病因之一。關于DRD2/ANKK1TaqIA多態(tài)位點與睡眠發(fā)作的相關性結(jié)果尚無定論。Rissling等^［76］認為A2等位基因能增加睡眠發(fā)作的風險，然而Paus等^［77］卻不能重復這個結(jié)果。DRD4基因48 bp的VNTR短/短變異也與睡眠發(fā)作有關^［77］。DRD2基因141C插入/缺失^［77］，DRD3基因Ser9Gly^{［76, 77］}和DRD4基因120 bp的串聯(lián)重復多態(tài)^［76］并不會增加睡眠發(fā)作的風險。Frauscher等^［78］在46例帕金森病患者的研究中發(fā)現(xiàn)COMT 基因Val58Met的Met等位基因攜帶者在愛潑沃斯嗜睡量表（Epworth Sleepiness Scale，ESS）的評分較高，但后期擴大樣本量到240例帕金森病患者時卻不能重復此結(jié)果^［76］。5-羥色胺轉(zhuǎn)運體（5-hydroxy tryptamine transporter，5-HTT）基因的5-HTTLPR多態(tài)性與睡眠發(fā)作的風險增加無關^［77］。

（四）幻覺

多達60%的帕金森病患者會出現(xiàn)精神癥狀，包括幻覺和妄想^［79］。大量研究在探索帕金森病患者出現(xiàn)幻覺和精神癥狀的遺傳風險因素。帕金森病患者出現(xiàn)幻覺的確切病理機制并不清楚，可能與多巴胺通路以及其他神經(jīng)遞質(zhì)的交互作用有關，包括膽囊收縮素（cholecystokinin，CCK）、血清素和膽堿能系統(tǒng)^［80］。在研究多巴胺受體相關基因、血清素受體或轉(zhuǎn)運體相關基因、COMT和CCK基因多態(tài)性與幻覺之間的相關性時得出的結(jié)論并不一致。

Goetz等^［81］報道了DRD3基因Ser9Gly等位基因頻率在伴有幻覺的帕金森病患者中顯著增高，但該結(jié)論在其他研究中未被證實^{［47，82, 83］}。其他多巴胺受體基因多態(tài)性包括DRD1（B1/B2）、DRD2（TaqIA、TaqIB、TaqID、-141C插入/缺失、Pro310Ser、Ser311Cys）、DRD3 MspⅠ、DRD4（48 bpVNTR、12 bp重復拷貝、13 bp缺失變異）和DRD5（T978C）與幻覺之間也未發(fā)現(xiàn)顯著相關性^{［47，81，83］}。Kaiser等^［47］發(fā)現(xiàn)DAT基因3′端非翻譯區(qū)40 bp VNTR的9次拷貝等位基因能預測精神癥狀的發(fā)生，然而Wang等^［83］的研究團隊未發(fā)現(xiàn)DAT基因與幻覺的相關性。Schumacher-Schuh等^［30］認為DAT-839C>T的C等位基因與幻視有關，但未發(fā)現(xiàn)3′UTR的40 bp的VNTR基因多態(tài)性與幻覺的相關性。

血清素與許多精神疾病的發(fā)病機制相關。然而，研究結(jié)果顯示5-HTTLPR和5-HTR2A基因T102C多態(tài)性并不是帕金森病患者出現(xiàn)精神癥狀的主要易患因素^［84］。COMT^［85］、α-突觸核蛋白（alpha-synuclein，SNCA）REP1^［79］和BDNF^［57］基因多態(tài)性也不能增加幻覺/精神癥狀的發(fā)生風險。

CCK是一種神經(jīng)肽，主要是在細胞體內(nèi)合成，能調(diào)節(jié)多巴胺的釋放和控制中腦邊緣通路多巴胺相關行為。CCK與精神障礙如酒精中毒和驚恐障礙相關聯(lián)。Wang等^［86］發(fā)現(xiàn)攜帶CCK基因C45T的T等位基因的帕金森病患者發(fā)生幻視的風險增加。其他研究發(fā)現(xiàn)伴有幻覺的帕金森病患者CCK基因C45T的T等位基因頻率更高，但結(jié)果差異無統(tǒng)計學意義^{［80，87］}。膽囊收縮素A受體（cholecystokinin A receptor，CCKAR）基因T779C位點和膽囊收縮素B受體（cholecystokinin B receptor，CCKBR）基因G1550A位點頻率在伴或不伴幻覺的帕金森病患者中并無顯著差異^{［80，86］}。

關于ApoE、MAPT及ACE基因變異與幻覺/精神癥狀之間的關聯(lián)研究結(jié)果，目前尚無定論。De la Fuente-Fernández等^［88］在105例帕金森病患者中發(fā)現(xiàn)ApoEε4等位基因增加出現(xiàn)早期精神癥狀和藥物誘導的幻視的風險。Pavlova等^［89］的一項研究結(jié)果顯示，攜帶ApoEε4等位基因的帕金森病患者的神經(jīng)精神量表（Neuropsychiatric Inventory，NPI）評分中妄想和欣快評分增高，而幻覺評分無差異。Papapetropoulos等^［58］發(fā)現(xiàn)MAPT基因H1/H1基因型與幻覺發(fā)生相關，而另一項研究未能顯示類似的結(jié)果^［79］。Lin等^［59］的研究結(jié)果顯示ACE基因Ins/Ins基因型是發(fā)生左旋多巴誘導的精神癥狀的獨立危險因素，該結(jié)論在Pascale等^［60］的研究中未得到重復。

（五）抑郁

抑郁癥在帕金森病患者中的患病率在不同研究中報道不同（2.7%~90.0%），平均發(fā)病率為40%。抑郁癥與中腦皮質(zhì)通路系統(tǒng)、中腦邊緣多巴胺系統(tǒng)、去甲腎上腺素系統(tǒng)和血清素系統(tǒng)的神經(jīng)遞質(zhì)的功能障礙有關。因此，神經(jīng)遞質(zhì)轉(zhuǎn)運蛋白相關基因的遺傳變異被認為是抑郁癥潛在危險因素。血清素影響認知和情感狀態(tài)，突觸間隙血清素水平的下降被認為與抑郁癥的發(fā)生有關。5-HTTLPR變異與帕金森病患者發(fā)生抑郁癥的關聯(lián)研究，目前尚無定論。兩項研究結(jié)果表明，5-HTTLPR短片段等位基因與帕金森病伴抑郁癥有關^{［90, 91］}，而隨后的一項大樣本的研究未發(fā)現(xiàn)任何相關性^［92］。

節(jié)律基因Cry1（cryptochrome 1）、Cry2（cryptochrome 2）、神經(jīng)元PAS結(jié)構(gòu)域蛋白2（neuronal PAS domain protein 2，NPAS2）、沉默信息調(diào)節(jié)因子2同源體1（silent mating type information regulator 2 homolog 1，SIRT1）和促甲狀腺激素胚胎因子（thyrotroph embryonic factor，TEF）基因多態(tài)性與重度抑郁癥有關^{［93, 94］}。在一項納入408例帕金森病患者的研究中，攜帶TEF基因rs738499多態(tài)的TT基因型的患者漢密爾頓抑郁量表（Hamilton Rating Scale for Depression，HAMD）得分較高，而Cry1基因rs2287161和Cry2基因rs10838524多態(tài)對HAMD評分無明顯影響^［95］。在最近一項納入46例遲發(fā)性帕金森病患者（發(fā)病年齡>55歲）的研究中，觀察了ApoEε4等位基因與患者認知、精神癥狀和運動功能的相關性，發(fā)現(xiàn)攜帶ApoEε4等位基因的患者NPI評分較高^［89］。

對重度抑郁患者的尸檢結(jié)果顯示，海馬區(qū)CB1大麻素受體的密度增加，提示CB1受體在重度抑郁的發(fā)生中發(fā)揮了重要作用。在一項納入48例帕金森病患者的病例對照研究中，帕金森病伴抑郁患者攜帶CB1大麻素受體基因的短AAT重復片段^［96］。未發(fā)現(xiàn)DAT、MAOA和BDNF基因多態(tài)性與帕金森病伴抑郁有顯著相關性^［90］。

（六）認知障礙

帕金森病患者出現(xiàn)癡呆的發(fā)病率高達80%。在帕金森病患者出現(xiàn)認知障礙的風險因素包括年齡、病程和錐體外系損傷程度。認知功能減退的速度和出現(xiàn)癡呆的時間在個體間差異較大，提示遺傳因素在其中的重要性。有許多基因及其多態(tài)位點被納入帕金森病伴癡呆（Parkinson′s disease dementia，PDD）的研究中，包括SNCA和葡糖腦苷脂酶（glucocerebrosidase，GBA）、ApoEε4等位基因、COMT Met等位基因、BDNF Met等位基因和MAPT H1單倍型。

在帕金森病認知障礙的遺傳風險因素的研究中，有關ApoE等位基因的研究最為廣泛。有研究報道ApoEε4等位基因與認知障礙或癡呆無相關性^［97］，但大部分研究支持其相關性^［98］。在一項納入1 079例帕金森病患者的大型橫斷面多中心研究中，發(fā)現(xiàn)ApoEε4等位基因與多種認知障礙的發(fā)生有關，包括記憶力、注意力、執(zhí)行功能和語言處理能力^［99］。對于ApoEε4等位基因?qū)φJ知功能下降速度的影響的研究，一些縱向研究的結(jié)論是矛盾的。Williams-Gray等^［99］在對帕金森病患者5年隨訪的研究中，發(fā)現(xiàn)ApoEε4等位基因與認知功能下降的速度并無顯著相關性。相反，一項縱向研究報道，攜帶至少1個ApoEε4等位基因的帕金森病患者經(jīng)馬蒂斯癡呆評定量表（Mattis Dementia Rating Scale）評估認知功能下降更快^［98］。

SNCA基因，又名PARK1基因，其點突變A53T、A30P和E46K是常染色體顯性遺傳帕金森病的致病突變。其中E46K能使患早期癡呆的風險增加^［100］。攜帶E46K突變的所有帕金森病患者在早期均會出現(xiàn)認知損害，然而SNCA基因多態(tài)性與帕金森病患者出現(xiàn)認知障礙或認知功能下降速度無相關性^［101］。對COMT、MAPT、GBA和BDNF基因與帕金森病伴認知障礙的關系也進行了大量的研究，但均未得到一致的結(jié)論。

三、總結(jié)

研究復雜的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病的一個重要障礙就是疾病的遺傳異質(zhì)性和臨床異質(zhì)性。目前的疾病治療方案并不能令人完全滿意，因為個體間存在癥狀及藥物治療反應的差異。藥物基因組學是個體化治療研究的一個重要組成部分，有利于對治療效果和預后的預測。事實上，越來越多的新藥研發(fā)開始針對特定用藥人群。帕金森病藥物基因組學研究的候選基因主要集中在多巴胺能藥物的作用靶點相關基因。有關臨床表型（如藥物反應）和基因變異或一系列基因變異之間存在相關性的文獻報道逐年增加，但是許多諸如此類的關聯(lián)性研究結(jié)果在后續(xù)的研究中沒有得到重復，其中假陽性的關聯(lián)是一個常見的原因。另一個原因可能來源于所研究患者的差異，如種族性或?qū)ρ芯拷K點的定義差異。遺傳藥理學和藥物基因組學的研究，將使21世紀的用藥模式發(fā)生根本改變，即根據(jù)患者的基因結(jié)構(gòu)，特別是發(fā)生變異的基因結(jié)構(gòu)，有針對性地選擇藥物和給予患者適合的劑量。隨著對基因變異與藥物療效個體差異之間關系研究的日益深入，發(fā)現(xiàn)如果要將藥物基因組學的研究結(jié)果應用于臨床實踐，必須克服許多障礙，包括確定遺傳標志物對應的臨床表現(xiàn)，減少基因治療的脫靶效應，開展臨床研究確定與藥物反應相關的遺傳變異，估計基因檢測的成本效益，評估個體化治療方案的有效性。

對于帕金森病的治療我們還停留在忽略個體差異和治療反應以及預后差異的時代，藥物基因組學和表觀遺傳學將在不久的將來對個體化治療產(chǎn)生重要作用。不過，個體化治療任重道遠，目前缺乏有效的臨床試驗以對疾病的遺傳基礎達到更透徹的理解，從試驗研究到臨床應用之間也有很長的路要走。為了推進藥物基因組學在臨床的應用，基因組研究大數(shù)據(jù)和多學科團隊的合作是必要的。盡管目前藥物基因組學的臨床實踐還存在一些挑戰(zhàn)，但隨著研究的不斷深入和新技術(shù)的飛速發(fā)展，以及藥物基因組學知識在醫(yī)藥從業(yè)人員中的普及，科學的個體化藥物治療將不再是一個期望。