偏頭痛臨床上表現(xiàn)為單側(cè)發(fā)作的搏擊樣疼痛，常伴有惡心、嘔吐、畏光和（或）畏聲，急性發(fā)作時(shí)常伴有眩暈、頭昏眼花、耳鳴或頸肩痛，伴或不伴視覺(jué)等先兆。據(jù)統(tǒng)計(jì)我國(guó)偏頭痛發(fā)病率約為9.3%，國(guó)外發(fā)病率高達(dá)20%，男：女為1：2~3，發(fā)病高峰多為35～45歲的人群，具有很高的家族遺傳傾向（50%～70%）。

偏頭痛是一種使人勞動(dòng)能力下降的神經(jīng)系統(tǒng)的常見(jiàn)病，對(duì)其進(jìn)行深入研究有重大的社會(huì)意義。第三版國(guó)際頭痛疾病分類(lèi)（ICHD-3）把偏頭痛主要分為六大類(lèi)：其中最主要的是先兆性偏頭痛和無(wú)先兆性偏頭痛。目前偏頭痛的發(fā)病機(jī)制眾多，主要包括皮層擴(kuò)散抑制學(xué)說(shuō)（與先兆相關(guān)），三叉神經(jīng)血管學(xué)說(shuō)（與頭痛相關(guān)），血管源性學(xué)說(shuō)、5-羥色胺學(xué)說(shuō)等。目前沒(méi)有任何一種學(xué)說(shuō)可以解釋偏頭痛的所有癥狀。

研究表明大多數(shù)偏頭痛的癥狀可以由多巴胺能神經(jīng)元的刺激引起，且偏頭痛患者存在多巴胺受體的高敏感性。我們認(rèn)為多巴胺能神經(jīng)元參與偏頭痛的發(fā)生，并在偏頭痛的發(fā)展中起到一定的保護(hù)作用。本文將從多巴胺受體，多巴胺羥化酶，多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體及兒茶酚胺氧位甲基轉(zhuǎn)移酶等方面闡述多巴胺與偏頭痛的相關(guān)性。

多巴胺是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中含量最多的兒茶酚胺類(lèi)神經(jīng)遞質(zhì)，主要分布于哺乳動(dòng)物的中腦黑質(zhì)、紋狀體，少量分布于脊髓?，F(xiàn)代認(rèn)為，多巴胺在大腦內(nèi)發(fā)揮效應(yīng)主要有以下4條通路：黑質(zhì)紋狀體通路，中腦皮質(zhì)束，中腦邊緣束和結(jié)節(jié)漏斗束。

意大利學(xué)者Giovanni'Andrea等前期研究（2007年）表明偏頭痛患者中存在酪氨酸代謝異常。為了探究酪氨酸代謝異常是否在非先兆性偏頭痛患者向慢性頭痛轉(zhuǎn)化過(guò)程中扮演重要角色。選取了73例慢性頭痛患者及37例健康人作為對(duì)照組測(cè)試血液中的多巴胺、去甲腎上腺素和示蹤胺（包括酪胺和章魚(yú)胺）。研究結(jié)果顯示慢性偏頭痛患者體內(nèi)血清中多巴胺、去甲腎上腺素和示蹤胺（包括酪胺和章魚(yú)胺）是對(duì)照組數(shù)倍高，隨著慢性偏頭痛的進(jìn)展，這些遞質(zhì)及激素水平持續(xù)增高。

Sokoloff和Seeman于1999年根據(jù)受體對(duì)配體的結(jié)合力不同將多巴胺受體分為兩大類(lèi)：D1樣受體包括D1和D5受體；D2樣受體包括D2、D3和D4受體。多巴胺受體屬于G蛋白偶聯(lián)受體家族，在信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)中，D1、D4和D5為Gs蛋白偶聯(lián)受體，D1和D5激活可導(dǎo)致G蛋白偶聯(lián)的腺苷酸環(huán)化酶通路活性增高；D2為Gi蛋白偶聯(lián)受體，D3則未知，D2樣受體則會(huì)抑制腺苷酸環(huán)化酶通路，多巴胺D2受體參與疼痛調(diào)控的縫隙連接、下行抑制和cAMP-PKA通路。

1994年，JacksonDM等系統(tǒng)闡述了腦內(nèi)多巴胺受體分布及功能：多巴胺D1受體是人體內(nèi)分布最多的多巴胺突觸后受體，主要表達(dá)于尾殼核（cPu）、伏隔核（Acb）、視束（0T）、腦皮層（CX）和杏仁核。多巴胺D2受體基因位于11q22.2-22.3染色體上，編碼一種七次跨膜受體蛋白，這種蛋白表達(dá)于整個(gè)大腦，尤其是新紋狀體和黑質(zhì)致密部，皮層中的多巴胺D2受體主要分布于海馬結(jié)構(gòu)及顳葉內(nèi)側(cè)腦區(qū)。

多巴胺D3受體主要分布于端腦、伏隔核、Calleja島及其他邊緣系統(tǒng)，可能參與認(rèn)知與情感功能。多巴胺D4受體位于11p15.5染色體上，其結(jié)構(gòu)類(lèi)似于D2受體，它通過(guò)激活位于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，特別是視網(wǎng)膜、額葉皮層、海馬、杏仁核、下丘腦處的多元三聚體Gi/o蛋白質(zhì)來(lái)介導(dǎo)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。多巴胺D5受體的mRNA僅在海馬、外側(cè)乳頭體核和下丘腦束旁核表達(dá)。

偏頭痛發(fā)作前或發(fā)作中呈現(xiàn)出的惡心和打哈欠等臨床表現(xiàn)與多巴胺受體之間存在正相關(guān)（DelZompo，1998年）。BarbantiP等研究表明偏頭痛由于慢性多巴胺不足，發(fā)作時(shí)可由多巴胺受體高敏感性釋放少量多巴胺。增加的多巴胺水平雖然不足以拮抗三叉神經(jīng)血管的激活，但可以刺激突觸后受體導(dǎo)致惡心、嘔吐和低血壓，最后多巴胺水平緩慢回到基線水平，產(chǎn)生嗜睡和疲乏無(wú)力。而持續(xù)升高的多巴胺可能會(huì)誘導(dǎo)突觸后癥狀，如：精神歡快和多尿癥。偏頭痛發(fā)作時(shí)多巴胺受體存在高敏感性，其可能是機(jī)體在偏頭痛發(fā)作時(shí)產(chǎn)生的一種保護(hù)因素。

偏頭痛患者外周血中淋巴細(xì)胞內(nèi)多巴胺D4受體濃度升高，且DRD4基因在偏頭痛（非先兆性偏頭痛與先兆性偏頭痛）患者和對(duì)照組間存在明顯差異，在非先兆性偏頭痛患者中DRD4最短的和最長(zhǎng)的VNTR（即外顯子3）等位基因出現(xiàn)的頻率都較低，其研究表明DRD4的VNTR七次重復(fù)等位基因是非先兆性偏頭痛的一個(gè)保護(hù)因素。

既往對(duì)DRD2受體研究較多，但是其與偏頭痛是否存在相關(guān)性及其對(duì)偏頭痛亞型的影響有較大爭(zhēng)議。增加的多巴胺D2受體與機(jī)體的炎癥疼痛相關(guān)聯(lián)，其增強(qiáng)表達(dá)可能是機(jī)體對(duì)體內(nèi)炎癥刺激的保護(hù)性反應(yīng)。Perautka等在1997年發(fā)現(xiàn)相較于非先兆性偏頭痛和非頭痛患者，DRD2對(duì)先兆性偏頭痛患者易感性存在較大影響。DelZompo等在1998年用傳遞不平衡測(cè)試法研究了撒丁島人，發(fā)現(xiàn)非先兆性偏頭痛患者中D2受體存在高敏感性，并且多巴胺D2受體不同的基因型在偏頭痛患者中分布有所不同。

GhoshJ等研究表明DRD2對(duì)偏頭痛存在保護(hù)作用。同時(shí)，也有較多研究并未發(fā)現(xiàn)DRD2與偏頭痛存在明顯聯(lián)系。2004年，NRebaudengo等發(fā)現(xiàn)DRD2對(duì)偏頭痛發(fā)病，先兆現(xiàn)象，頭痛發(fā)作頻率，伴隨癥狀，心理特征和偏頭痛患者生活質(zhì)量之間無(wú)顯著影響。2011年，JayashriGhosh等研究北印度人表明DRD2在偏頭痛和對(duì)照組無(wú)明顯差異。2009年，TodtU等選取了先兆性偏頭痛的德國(guó)人群做病例對(duì)照研究了DRD2，但并沒(méi)有證實(shí)先兆性偏頭痛與DRD2有密切聯(lián)系。同年，CorominesR等研究西班牙人群，并未發(fā)現(xiàn)DRD1，DRD2，DRD3，DRD5與偏頭痛遺傳傾向存在明顯聯(lián)系。AGraeme等研究結(jié)果進(jìn)一步支持DRD1、DRD3和DRD5與偏頭痛可能不存在關(guān)聯(lián)。

多巴胺羥化酶（Dopamine-beta-hydroxylase，DBH）位于去甲腎上腺素和腎上腺素神經(jīng)元及神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞的細(xì)胞膜內(nèi)面，是催化多巴胺轉(zhuǎn)化為去甲腎上腺素的酶，因此，在多巴胺能和去甲腎上腺素能神經(jīng)傳遞中發(fā)揮重要作用。編碼該酶的基因位于染色體9q34，由一個(gè)長(zhǎng)度約為23個(gè)堿基對(duì)的12個(gè)外顯子組成。

偏頭痛的發(fā)病和緩解與DBH活性的降低和升高密切相關(guān)。2000年，RALea等研究高加索人群中偏頭痛患者和健康者發(fā)現(xiàn)，DBH內(nèi)二核苷酸多態(tài)性在偏頭痛和對(duì)照組之間等位基因的分布有所不同。猜測(cè)DBH在偏頭痛的病因?qū)W上發(fā)揮重要作用。隨后，AGraeme等在先兆性偏頭痛、非先兆性偏頭痛和緊張性頭痛均檢測(cè)到血清中低水平的DBH活性，所有的頭痛組的DBH活性相似，并且每組都明顯低于對(duì)照組。

GhoshJ等研究向作者表明DBH在偏頭痛患者和對(duì)照組間存在明顯差異，在女性中差異更顯著。與偏頭痛流行病學(xué)中女性較男性發(fā)病率高情況相一致。更有學(xué)者從基因?qū)用嫜芯孔C實(shí)多巴胺羥化酶與偏頭痛發(fā)病的密切關(guān)系。2006年，F(xiàn)ernandezF等選取白種人中偏頭痛患者和健康者對(duì)比，研究?jī)蓚€(gè)不同的DBH多態(tài)性基因，即一個(gè)功能性插入/剔除促成性基因和一個(gè)編碼單核苷酸A444G多態(tài)性基因，結(jié)果顯示單核苷酸多態(tài)性基因與偏頭痛無(wú)明顯聯(lián)系，而插入/剔除多態(tài)性基因和偏頭痛特別是先兆性偏頭痛相對(duì)于對(duì)照組而言存在顯著相關(guān)性；進(jìn)一步研究，插入/剔除多態(tài)性基因按性別分層，顯示擁有剔除純合子基因的女性患偏頭痛風(fēng)險(xiǎn)是男性的三倍，一定程度上解釋了它在偏頭痛的易感性方面的作用。

隨后，F(xiàn)ernandezF等研究了DBH上公認(rèn)的兩個(gè)功能性單核苷酸多態(tài)性位點(diǎn)，即：?jiǎn)?dòng)子（-1021C-T）和外顯子11上的SNP（+1603C-T），結(jié)果顯示等位基因和基因型的頻率分布在DBH標(biāo)記和偏頭痛間存在重要聯(lián)系。在這項(xiàng)研究中，DBH啟動(dòng)子標(biāo)記已被證明影響血清多達(dá)52%的DBH活性。DBH的功能性啟動(dòng)子在偏頭痛癥可能起到了重要的作用。

多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體是位于多巴胺能神經(jīng)元的突觸前膜的一種蛋白，調(diào)節(jié)突觸間多巴胺的重吸收。多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體數(shù)量增多，多巴胺神經(jīng)元突觸前膜重吸收多巴胺的能力越強(qiáng)。編碼多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體的基因位于染色體5p15.3，包含15個(gè)外顯子，長(zhǎng)約60個(gè)堿基對(duì)。

中腦邊緣多巴胺神經(jīng)元活動(dòng)可分為兩種獨(dú)立的模式，即“緊張性”和“時(shí)相性”的活動(dòng)。時(shí)相性的多巴胺活性是指高振幅，從軸突膨體多巴胺瞬時(shí)釋放，為多巴胺能神經(jīng)元放電的結(jié)果。在這種方式下多巴胺的釋放量足以激活突觸后受體，因此，介導(dǎo)了多巴胺系統(tǒng)的快速活化以響應(yīng)環(huán)境刺激。相比之下，緊張性多巴胺活性是指突觸外多巴胺的水平，它在胞外空間內(nèi)一直處于穩(wěn)態(tài)濃度。多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-1影響時(shí)相性多巴胺，但可能不會(huì)影響緊張性多巴胺。

時(shí)相性多巴胺與鎮(zhèn)痛相關(guān)。TreisterR等研究表明，低水平的時(shí)相性多巴胺可能與疼痛的高敏感性相關(guān)。但是眾多學(xué)者從基因?qū)用嫜芯坎⑽达@示多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體與偏頭痛易感性之間存在明顯聯(lián)系。2003年，M Mochi等研究偏頭痛患者和健康者之間多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體基因上一個(gè)40堿基對(duì)的串聯(lián)重復(fù)序列，結(jié)果顯示兩組多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體基因無(wú)差異。隨后，McCallum LK等于2007年研究多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體基因內(nèi)含子8上的一個(gè)功能性可變數(shù)目串聯(lián)重復(fù)序列，發(fā)現(xiàn)DATInt8與先兆性偏頭痛及非先兆性偏頭痛均無(wú)明顯聯(lián)系，并未發(fā)現(xiàn)DAT是偏頭痛發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的有力證據(jù)。AKarwautz等于2008年選取205個(gè)家庭測(cè)試了多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體基因上的三個(gè)VNTR多態(tài)性基因，即5’UTRVNTR，內(nèi)含子8和內(nèi)含子14，發(fā)現(xiàn)三個(gè)基因的單體型與偏頭痛無(wú)明顯聯(lián)系。猜測(cè)多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體基因可能不是偏頭痛發(fā)病的重要危險(xiǎn)因素。2009年，TodtU等選取了德國(guó)人群中先兆性偏頭痛患者做病例對(duì)照，同樣未發(fā)現(xiàn)多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體與偏頭痛之間存在聯(lián)系，與之前的研究結(jié)果相一致。

兒茶酚胺氧位甲基轉(zhuǎn)移酶（catechol-O-methyl transferase，COMT）是在多巴胺代謝中起重要作用的一種酶，在機(jī)體的組織器官中存在極為廣泛，如：肝、腎、肺、腦等，它可以使兒茶酚胺類(lèi)或含有兒茶酚胺的藥物失去生物活性并降解外周系統(tǒng)中的多巴胺。編碼COMT的基因位于22q11染色體上，它的遺傳多態(tài)性與酶活性變化相關(guān)。兒茶酚胺氧位甲基轉(zhuǎn)移酶與疼痛存在密切關(guān)系。

由于COMT熱穩(wěn)定性比較差及其酶活性下降導(dǎo)致多巴胺等化學(xué)物質(zhì)減少，多巴胺系統(tǒng)長(zhǎng)期異?；钴S，并使P物質(zhì)、谷氨酸等遞質(zhì)增加，痛覺(jué)沖動(dòng)傳入數(shù)目增多，最終導(dǎo)致人體對(duì)疼痛的耐受能力下降而敏感性升高。而兒茶酚胺氧位甲基轉(zhuǎn)移酶與偏頭痛的關(guān)系則尚不明確。

Jeong Wook Park等于2007年研究非先兆性偏頭痛患者和健康人群，用聚合酶聯(lián)反應(yīng)法檢測(cè)了他們體內(nèi)的COMT多態(tài)性等位基因。他們將非先兆性偏頭痛患者按照有無(wú)L型COMT等位基因分為兩類(lèi)，結(jié)果顯示COMT基因型頻率和等位基因的分布在非先兆性偏頭痛患者和健康對(duì)照組間無(wú)明顯差異；在偏頭痛發(fā)作期間，有L型COMT的偏頭痛患者相較于無(wú)L型COMT的偏頭痛患者來(lái)說(shuō)，頭痛的發(fā)作更密集，頭痛的伴隨癥狀?lèi)盒膰I吐也更頻繁；一定程度上表明了盡管COMT多態(tài)性對(duì)非先兆性偏頭痛患者易感性無(wú)明顯差異，但對(duì)非先兆性偏頭痛發(fā)病有一定影響。

偏頭痛是一種多因素疾病，盡管每一種因素只是與一部分偏頭痛患者有關(guān)，但是都在一定程度上解釋了偏頭痛發(fā)病機(jī)制與多巴胺遞質(zhì)相關(guān)的重要信息，可以給更多的臨床及科研帶來(lái)幫助。臨床和一些動(dòng)物實(shí)驗(yàn)都提示偏頭痛與多巴胺受體存在相關(guān)性，并且偏頭痛患者中血清多巴胺受體高敏感性可能是偏頭痛患者的一種保護(hù)因素；但也有學(xué)者研究并沒(méi)有得出一致結(jié)論。

有學(xué)者深入到基因?qū)用嫜芯?，偏頭痛患者多巴胺受體不同基因型表達(dá)對(duì)偏頭痛患者影響有所不同。由此可知，多巴胺受體對(duì)偏頭痛的保護(hù)作用可能與多巴胺受體基因表達(dá)的類(lèi)型有關(guān)。因此，針對(duì)多巴胺受體基因型進(jìn)行進(jìn)一步研究，為更好理解偏頭痛的發(fā)病機(jī)制提供基礎(chǔ)，將為臨床患者個(gè)體化治療的進(jìn)一步探索提供有力證據(jù)。

作者：鄧玉，陳強(qiáng)，孔敏露，侯群，章正祥 來(lái)源：中國(guó)疼痛醫(yī)學(xué)雜志

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