α-突觸核蛋白（α-Syn）纖維聚集是帕金森病的主要病理標(biāo)志。隨著帕金森病病程的發(fā)展，α-Syn 病理性纖維能夠通過神經(jīng)元表面的膜受體在神經(jīng)元之間進(jìn)行傳播與擴(kuò)散。同時，α-Syn 纖維聚集能夠誘導(dǎo)小膠質(zhì)細(xì)胞的激活與炎癥反應(yīng)。鑒定及表征小膠質(zhì)細(xì)胞膜上識別α-Syn病理纖維并激活細(xì)胞炎癥反應(yīng)的膜受體，對于闡釋α-Syn纖維的病理毒性及引起神經(jīng)炎癥反應(yīng)的分子機(jī)制至關(guān)重要。

RAGE 作為小膠質(zhì)細(xì)胞的一類重要膜受體，可識別并結(jié)合多種不同配體，并在不同疾病中發(fā)揮作用。有趣的是，RAGE 受體在帕金森病人的黑質(zhì)和額葉皮層中的表達(dá)量均增加，但其在帕金森病中的作用尚不明確。

2022年9月20日，上海交通大學(xué)Bio-X研究院李丹教授團(tuán)隊與中科院上海有機(jī)化學(xué)研究所交叉中心劉聰研究員團(tuán)隊合作，在 Cell Reports 期刊發(fā)表了題為：的研究論文。

該研究發(fā)現(xiàn)，α-突觸核蛋白（α-Syn）病理性纖維通過直接結(jié)合小膠質(zhì)細(xì)胞表面的 RAGE（Receptor for Advanced Glycation Endproducts）受體來誘導(dǎo)細(xì)胞炎癥反應(yīng)，并揭示了 RAGE 識別 α-Syn 病理性纖維的分子機(jī)制。

該工作為通過抑制神經(jīng)炎癥來治療帕金森病（PD）提供潛在的新靶點(diǎn)。

在該研究中，研究團(tuán)隊利用一系列生物化學(xué)，生物物理學(xué)及細(xì)胞生物學(xué)的實驗方法，探究了 RAGE 與 α-Syn 病理性纖維相互作用的分子機(jī)制以及其在 α-syn 纖維引起細(xì)胞炎癥反應(yīng)中的作用。

研究發(fā)現(xiàn)：

1）RAGE 的 V型結(jié)構(gòu)域（vRAGE）利用其表面正電荷與在 α-Syn 病理性纖維表面富集的富含負(fù)電荷的 C 端結(jié)合，并呈現(xiàn)出納米級的強(qiáng)結(jié)合力；

2）α-Syn 纖維可特異性的與小膠質(zhì)細(xì)胞上的 RAGE 受體結(jié)合；

3）RAGE 受體介導(dǎo) α-Syn 纖維對于小膠質(zhì)細(xì)胞的激活，并進(jìn)一步引發(fā)炎癥反應(yīng)；

4）抑制 RAGE 受體活性可顯著的減弱 α-Syn 纖維引發(fā)的小膠質(zhì)細(xì)胞炎癥反應(yīng)。

RAGE介導(dǎo)α-Syn纖維引發(fā)細(xì)胞炎癥反應(yīng)的示意圖

綜上，該研究報道了 RAGE-α-Syn 識別及互作的分子機(jī)制，揭示了小膠質(zhì)細(xì)胞膜受體通過結(jié)合 α-Syn 病理纖維引發(fā)細(xì)胞炎癥反應(yīng)的分子機(jī)制，為通過靶向阻斷 α-Syn 與小膠質(zhì)細(xì)胞受體結(jié)合抑制神經(jīng)炎癥，進(jìn)而治療帕金森病提供了新的視角和靶點(diǎn)。