BBB是外周循環(huán)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)之間動態(tài)的生物和物理屏障，以維持在BBB上表達(dá)并參與離子平衡和突觸功能的神經(jīng)元、轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白和離子通道的正常功能。

BBB由星形膠質(zhì)細(xì)胞、周細(xì)胞和腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞（BMECs）組成，Aβ破壞微血管內(nèi)皮細(xì)胞（BMECs）和 緊密連接（tj）相關(guān)蛋白，導(dǎo)致BBB喪失完整性。

圖1.血腦屏障的組成成分及其在不同狀態(tài)下的表現(xiàn)。

Aβ的積累引發(fā)神經(jīng)原纖維纏結(jié)、氧化應(yīng)激、小膠質(zhì)細(xì)胞激活、突觸功能障礙、突觸丟失和炎癥反應(yīng)。為了防止Aβ沉積，大腦中的各種Aβ清除劑協(xié)同工作，包括BBB運(yùn)輸、Aβ-蛋白水解酶的細(xì)胞外降解、細(xì)胞攝取、細(xì)胞內(nèi)降解、間質(zhì)液(ISF)大量流動和腦脊液吸收（圖2）。

圖2.大腦中Aβ的產(chǎn)生和清除

實(shí)驗(yàn)表明，BBB功能障礙通過增加Aβ的產(chǎn)生并阻止其通過BBB的正常運(yùn)輸而導(dǎo)致Aβ的沉積。許多受體調(diào)節(jié)BBB中的Aβ轉(zhuǎn)運(yùn)，這些受體的數(shù)量和分布受AD病理影響，會導(dǎo)致Aβ異常轉(zhuǎn)運(yùn)和沉積。

（1）低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白1

低密度脂蛋白受體(LDLR)家族成員LRP1參與Aβ清除的過程。據(jù)報(bào)道，Aβ可以通過LRP1從大腦通過BBB輸出，LRP1通過其銜接蛋白Fe65與神經(jīng)元表面的AβPP相互作用，從而增強(qiáng)AβPP內(nèi)吞作用和Aβ的產(chǎn)生。

圖5.LRP1 調(diào)節(jié)Aβ清除的三步機(jī)制

（2）高級糖化終產(chǎn)物的受體

晚期糖基化終產(chǎn)物受體（RAGE）是一種35kDa的多配體跨膜受體，在神經(jīng)元、血管內(nèi)皮細(xì)胞和膠質(zhì)細(xì)胞都表達(dá)。在神經(jīng)退行性疾病病理狀態(tài)下，RAGE表達(dá)水平上調(diào)，RAGE結(jié)合AGEs、Aβ、S100b、Mac-1、HMGB1等配體，并且其表達(dá)水平由這些配體的濃度決定。

在AD中，研究表明RAGE和Aβ結(jié)合導(dǎo)致氧化應(yīng)激、腦血流量減少和血管功能障礙。此外，RAGE和Aβ的結(jié)合導(dǎo)致小膠質(zhì)細(xì)胞的激活和炎癥因子的釋放，引起炎癥反應(yīng)并加劇腦穩(wěn)態(tài)的破壞。

（3）P-糖蛋白（P-gP）

P-糖蛋白是一種140kDa的膜蛋白，是ATP結(jié)合盒(ABC)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白超家族的成員。在大腦中，P-gP主要表達(dá)在BBB內(nèi)皮腔（面向血液）表面，并有助于限制大腦活性藥物利用ATP進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)。P-gP的表達(dá)和功能會隨著年齡和AD病情進(jìn)展的情況而產(chǎn)生不同程度的損傷。

在AD的發(fā)生和發(fā)展過程中，BBB功能障礙和Aβ沉積的相互作用促進(jìn)了神經(jīng)退行性過程。注入可溶性Aβ會損害BBB并導(dǎo)致皮質(zhì)血管周圍神經(jīng)膠質(zhì)增生，過量的Aβ生成和沉積會增加BBB的破壞，這在AD的發(fā)生和發(fā)展中起著關(guān)鍵作用，以下是三種可能的機(jī)制探究。

（1）金屬蛋白酶(MMP)

活化的MMPs降解細(xì)胞外基質(zhì)蛋白、緊密連接蛋白和基底膜人血管平滑肌細(xì)胞。在與AD相關(guān)的BMEC中，MMP-2和MMP-9的表達(dá)增加，TJ相關(guān)蛋白（如CLDN-1和CLDN-5）的表達(dá)最少，并且BBB通透性顯著增加，沉默MMP基因提高了BBB的通透性。

（2）活性氧(ROS)

活性氧會導(dǎo)致脂質(zhì)過氧化、細(xì)胞凋亡激活和局部組織損傷，Aβ_1–40的微透析給藥和Aβ_1–42的腦室內(nèi)輸注都會增加ROS的水平。此外，ROS誘導(dǎo)TJ蛋白（CLDN-5、occludin和ZO-1）的磷酸化，從而引發(fā)BBB完整性的破壞。

（3）核因子-κB(NF-κB)

通過血腦屏障進(jìn)入大腦后，Aβ沉積可以激活NF-κB，促進(jìn)促炎細(xì)胞因子的分泌，導(dǎo)致神經(jīng)炎癥和血腦屏障破壞的發(fā)生。此外，BBB的分解還取決于Aβ-RAGE-NF-κB信號通路的激活。

目前關(guān)于Aβ對BBB損傷的具體機(jī)制的了解是不夠的，需要進(jìn)一步探索，除了該文提到的Aβ和BBB之間的關(guān)聯(lián)外，慢性神經(jīng)炎癥也是AD發(fā)病機(jī)制的一個假說，故而基因編輯和基因表達(dá)調(diào)控都具有調(diào)節(jié)AD進(jìn)展的巨大潛力。