【引用本文】王玉潔，陳佳藝. 符合ACOSOG Z0011研究標(biāo)準(zhǔn)乳腺癌的放療問(wèn)題[J]. 中國(guó)實(shí)用外科雜志,2018,38(11):1270-1276.

符合ACOSOG Z0011研究標(biāo)準(zhǔn)

乳腺癌的放療問(wèn)題

王玉潔，陳佳藝

中國(guó)實(shí)用外科雜志,2018,38(11):1270-1276

摘要

腋窩淋巴結(jié)清掃作為前哨淋巴結(jié)陽(yáng)性乳腺癌病人的標(biāo)準(zhǔn)治療模式，在降低區(qū)域復(fù)發(fā)的同時(shí)增加了諸如淋巴水腫、關(guān)節(jié)活動(dòng)受限等并發(fā)癥。作為一項(xiàng)具有改變臨床實(shí)踐意義的研究，Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照研究美國(guó)外科醫(yī)師協(xié)會(huì)腫瘤學(xué)組（ACOSOG）Z0011探討在臨床N0期病人中安全減免前哨淋巴結(jié)活檢陽(yáng)性后的腋窩淋巴結(jié)清掃，為這部分病人的腋窩處理提供了新選擇，但也給輔助放療決策帶來(lái)了新問(wèn)題。作為ACOSOG Z0011及其同時(shí)代的AMAROS和IBCSG 23-01兩項(xiàng)研究，雖然在入組標(biāo)準(zhǔn)樣本量和統(tǒng)計(jì)學(xué)效能，乃至放射治療的質(zhì)控均存在一定的局限性，但是均證實(shí)在不同的前提下，低負(fù)荷前哨淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的病人確實(shí)可以有條件地減免腋窩淋巴結(jié)清掃，代表了現(xiàn)代綜合治療時(shí)代下乳腺外科再一次探索降低腋窩手術(shù)帶來(lái)?yè)p傷的努力，也代表了放射治療作為和手術(shù)治療互補(bǔ)的局部區(qū)域治療重要手段在新的科學(xué)時(shí)代需要重新審視和定位。

基金項(xiàng)目：國(guó)家自然科學(xué)基金（No.81172504，No.81673102，No.81602791，No.81702601）；國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃（No.2016YFC0105409）；上海市衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會(huì)科研課題青年項(xiàng)目基金（No.20164Y0066）

作者單位：上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院放射治療科，上海200025

通信作者：陳佳藝，E-mail：chenjiayi0188@aliyun.com

美國(guó)外科醫(yī)師協(xié)會(huì)腫瘤學(xué)組（ACOSOG）Z0011研究是針對(duì)接受保乳手術(shù)及術(shù)后輔助放療的病人中，低前哨淋巴結(jié)負(fù)荷（1～2枚前哨淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移）是否可以安全免除進(jìn)一步腋窩淋巴結(jié)清掃進(jìn)行研究。該研究直面臨床爭(zhēng)議難點(diǎn)，是具有探索精神的研究。作為一項(xiàng)改變臨床實(shí)踐的重要研究，ACOSOG Z0011研究中保乳術(shù)后全乳放療設(shè)計(jì)的相關(guān)問(wèn)題引起熱議。本文將以ACOSOG Z00011研究作為出發(fā)點(diǎn)，探討在低腋窩淋巴結(jié)負(fù)荷病人中實(shí)施放療的問(wèn)題，以期為臨床實(shí)踐提供參考。

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腋窩淋巴結(jié)清掃在前哨淋巴結(jié)活檢時(shí)代的地位

完整的腋窩淋巴結(jié)清掃范圍通常包括腋窩Ⅰ~Ⅱ組淋巴結(jié)組織即腋靜脈水平以下、胸背神經(jīng)及胸長(zhǎng)神經(jīng)之間的所有組織。腋窩淋巴結(jié)清掃不僅提供了準(zhǔn)確腋窩分期，同時(shí)增加局部區(qū)域控制，大大降低了腋窩淋巴結(jié)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率，無(wú)論初診臨床是否腋窩淋巴結(jié)陰性，有報(bào)道腋窩淋巴結(jié)清掃后腋窩復(fù)發(fā)率僅為0～3.5%［1-3］。因此，腋窩淋巴結(jié)清掃仍然是目前腋窩淋巴結(jié)陽(yáng)性病人的標(biāo)準(zhǔn)治療方式。但腋窩淋巴結(jié)清掃在增加局部控制的同時(shí)也增加了相關(guān)術(shù)后并發(fā)癥，包括淋巴水腫（14%），肩關(guān)節(jié)、上肢活動(dòng)受限（28%）、神經(jīng)病理性疼痛（31%）等，極大影響了乳腺癌病人的生活質(zhì)量［4］。隨著對(duì)乳腺癌研究的深入，腫瘤學(xué)家越來(lái)越認(rèn)識(shí)到乳腺癌的生物學(xué)特征及行為才是決定局部及遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)的決定因素，單純擴(kuò)大手術(shù)范圍并不增加獲益。自1994年乳腺癌前哨淋巴結(jié)活檢首次報(bào)道以來(lái)，對(duì)于臨床腋窩淋巴結(jié)陰性（cN0）的病人，前哨淋巴結(jié)活體組織檢查（活檢）已取代腋窩淋巴結(jié)清掃，成為目前cN0病人的標(biāo)準(zhǔn)腋窩分期及治療方式［5］。NSABP B-32研究表明，前哨淋巴結(jié)陰性病人非前哨腋窩淋巴結(jié)陽(yáng)性概率＜10%，在前哨淋巴結(jié)陰性的病人中可安全免除腋窩淋巴結(jié)清掃，從而成功避免或減少了腋窩淋巴結(jié)清掃帶來(lái)的并發(fā)癥［6-7］。對(duì)于前哨淋巴結(jié)陽(yáng)性的病人，既往Meta分析發(fā)現(xiàn)有53%的病人有前哨外腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，而對(duì)于前哨淋巴結(jié)微轉(zhuǎn)移的病人，非前哨淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的概率降低至20%；存在前哨淋巴結(jié)孤立腫瘤細(xì)胞的病人，非前哨淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移率下降至12%［8-10］。已有多項(xiàng)回顧性研究及分析發(fā)現(xiàn)在前哨淋巴結(jié)陽(yáng)性（包括宏轉(zhuǎn)移及微轉(zhuǎn)移）病人中，免除腋窩淋巴結(jié)清掃并未對(duì)腋窩淋巴結(jié)復(fù)發(fā)率及總存活率產(chǎn)生明顯影響［11-12］。提示有相當(dāng)一部分病人可以免除腋窩淋巴結(jié)清掃，從而減少腋窩淋巴結(jié)清掃后并發(fā)癥。基于此背景，ACOSOG Z0011研究針對(duì)接受保乳手術(shù)及術(shù)后輔助放療的病人中，低前哨淋巴結(jié)負(fù)荷（1~2枚前哨轉(zhuǎn)移）是否可以安全免除進(jìn)一步腋窩淋巴結(jié)清掃進(jìn)行研究。

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ACOSOG Z0011研究概要及核心結(jié)論

2.1 ACOSOG Z0011研究設(shè)計(jì)及主要結(jié)論 首先回顧一下ACOSOG Z0011研究的入組標(biāo)準(zhǔn)：臨床T1-2N0M0的浸潤(rùn)性乳腺癌病人，擬接受保乳手術(shù)并實(shí)施全乳放療，前哨淋巴結(jié)活檢1～2枚轉(zhuǎn)移（含微轉(zhuǎn)移和孤立腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移），并且排除接受新輔助化療或內(nèi)分泌治療的病人。研究于1999年5月至2004年11月間共入組891例病人，其中446例接受腋窩淋巴結(jié)清掃，445例僅接受前哨淋巴結(jié)活檢；腋窩淋巴結(jié)清掃組和單純前哨淋巴結(jié)活檢組分別有228例（62.5%）和202例（55.2%）病人存在前哨淋巴結(jié)宏轉(zhuǎn)移（P=0.05）。在2010年首次報(bào)道的6.3年隨訪結(jié)果顯示，在接受腋窩淋巴結(jié)清掃組和前哨淋巴結(jié)活檢組，無(wú)論是局部區(qū)域復(fù)發(fā)率還是總存活率，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且單純前哨活檢組的術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率更低［13-15］。中位隨訪時(shí)間為9.25年的長(zhǎng)期隨訪結(jié)果證實(shí)兩組病人局部區(qū)域無(wú)復(fù)發(fā)存活率（LRRFS，81.2%和83.0%）、總存活率（83.6%和86.3%）和無(wú)病存活率（78.2%和80.2%）均相近；兩組近10年的腋窩淋巴結(jié)累積復(fù)發(fā)率僅為0.5%和1.5%［16-17］?；贏COSOG Z0011研究結(jié)果，美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）指南建議對(duì)于T1-2、1~2枚前哨淋巴結(jié)陽(yáng)性、保乳術(shù)后、接受全乳放療且無(wú)術(shù)前治療病人可免除腋窩淋巴結(jié)清掃（2A類推薦）［18］。這一研究結(jié)果動(dòng)搖了以往前哨淋巴結(jié)陽(yáng)性病人長(zhǎng)期以腋窩淋巴結(jié)清掃作為標(biāo)準(zhǔn)治療的地位，對(duì)臨床實(shí)踐產(chǎn)生了深遠(yuǎn)影響。在ACOSOG Z0011研究結(jié)果公布后，一項(xiàng)全美外科醫(yī)生的問(wèn)卷報(bào)告顯示，超過(guò)一半（56.9%）的外科醫(yī)生考慮在前哨淋巴結(jié)1～2枚陽(yáng)性、擬接受全乳放療的保乳術(shù)后病人中免除腋窩淋巴結(jié)清掃［19］。而在MSKCC符合Z0011的701例病人中，有83%未接受進(jìn)一步腋窩淋巴結(jié)清掃；12家醫(yī)院協(xié)作網(wǎng)絡(luò)在符合ACOSOG Z0011入組標(biāo)準(zhǔn)的50歲以上乳腺癌病人中，補(bǔ)充腋窩淋巴結(jié)清掃率從71%陡降至17%［20］。

2.2 ACOSOG Z001研究放療計(jì)劃實(shí)施問(wèn)題 盡管ACOSOG Z0011研究結(jié)果意義重大，在探索對(duì)低前哨淋巴結(jié)負(fù)荷人群腋窩手術(shù)“量體裁衣”過(guò)程中邁出重要一步，但是研究的整體質(zhì)控缺陷使其備受爭(zhēng)議。該研究計(jì)劃入組1900例病人，但在實(shí)施過(guò)程中因入組困難、臨床事件發(fā)生率過(guò)低而不得不提前終止，實(shí)際僅入組891例病人，且存在入組病人失訪率高達(dá)19.3%，醫(yī)療記錄丟失等問(wèn)題，尤其是術(shù)后放療缺乏嚴(yán)格質(zhì)控，無(wú)法追溯具體放療劑量及范圍，更是成為研究記錄缺失的重災(zāi)區(qū)［21］。Jagsi等［21］在《臨床腫瘤學(xué)雜志》（Journal of Clinical Oncology）針對(duì)ACOSOG Z0011的放療設(shè)計(jì)問(wèn)題進(jìn)行了分析。在臨床試驗(yàn)最終納入意向性分析（ITT）的856例病人中，605例病人有完整病例報(bào)告。盡管研究方案要求所有入組病人均接受全乳放療，仍有11%的病人未接受放療。僅有228例（29%）可以追溯到具體放療信息，138例病人有接受3D治療計(jì)劃的記錄。在有詳細(xì)放療記錄的228例病人中，有185例（81.1%）病人接受了臨床試驗(yàn)規(guī)定切線野放療，其中142例（76.8%）病人可用于評(píng)估切線野高度，73例（51.4%）病人接受了高切線野放療。臨床試驗(yàn)方案中要求全乳放療實(shí)現(xiàn)方式為乳房切線野照射，并明確規(guī)定放療范圍不包括淋巴結(jié)引流區(qū)。但放療方案的實(shí)施過(guò)程中，放療醫(yī)生可能基于對(duì)病人的術(shù)后病理學(xué)復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)考慮，參照自身臨床實(shí)踐以及國(guó)際指南中對(duì)腋窩淋巴結(jié)陽(yáng)性病人的推薦等因素，而并沒(méi)有完全接受研究方案所要求的單純?nèi)榉空丈溥@一要求。這就使得在實(shí)際的治療過(guò)程中，18.9%的病人在切線野治療的基礎(chǔ)上額外接受了垂直的淋巴結(jié)照射，7.9%甚至接受了腋窩放療，這一情況更多出現(xiàn)在單純前哨淋巴結(jié)活檢組及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)量較多的病人中。根據(jù)可獲得的病史記錄，在腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目為0、1、2、3 和4枚以上接受區(qū)域淋巴結(jié)照射的比例分別為1/3、13/140、9/44、5/9及13/16，這些超出研究限定范圍的放療不可忽略地會(huì)對(duì)結(jié)果有所影響。

在ACOSOG Z0011臨床試驗(yàn)10年隨訪結(jié)果中，無(wú)論是單純前哨淋巴結(jié)活檢組還是腋窩淋巴結(jié)清掃組均獲得了極好的局部控制，10年腋窩淋巴結(jié)累積復(fù)發(fā)在單純前哨組僅為1.5%，在腋窩淋巴結(jié)清掃組為0.5%［16-17］。如此低的區(qū)域復(fù)發(fā)率，除與研究人群普遍接受全身化療及內(nèi)分泌治療極大降低了復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)外，Haffty等［22］的分析認(rèn)為，該研究中采用的高切線野放療可能在其中發(fā)揮重要作用。既往全乳切線野放療對(duì)于腋窩劑量覆蓋的研究發(fā)現(xiàn)，在標(biāo)準(zhǔn)切線野放療中，超過(guò)50%的腋窩Ⅰ區(qū)淋巴結(jié)、20%～30%的Ⅱ區(qū)淋巴結(jié)將接受95%的處方劑量覆蓋，但具體劑量由病人解剖學(xué)結(jié)構(gòu)及放療醫(yī)生設(shè)定的切線野邊界共同決定。而當(dāng)切線野上界位于肱骨頭下2 cm即高切線野時(shí)，腋窩Ⅰ區(qū)淋巴結(jié)的平均劑量從66%處方劑量增加至86%處方劑量，Ⅱ區(qū)平均劑量從44%處方劑量增加至71%；接受95%處方劑量的Ⅰ區(qū)淋巴結(jié)體積將增加至79%，Ⅱ區(qū)淋巴結(jié)將增加至51%，位置更高的Ⅲ區(qū)淋巴結(jié)也從15%體積增加至

49%［23-25］。筆者既往發(fā)表的研究也發(fā)現(xiàn)，在野中野正向調(diào)強(qiáng)全乳照射技術(shù)下，腋靜脈以下淋巴結(jié)區(qū)域可接受38.2 Gy劑量；其中乳房切線野上界距肱骨頭距離＞2 cm和≤2 cm的病人中腋靜脈以下Dmean分別為30.8 Gy和40.2 Gy［26］。盡管研究方案中明確禁止區(qū)域淋巴結(jié)放療，但并未對(duì)切線野的角度、腋窩劑量覆蓋程度作出詳細(xì)要求，這就允許了高切線野的存在，在一定程度上增加了腋窩淋巴結(jié)劑量覆蓋，還有少部分病人接受了區(qū)域淋巴結(jié)放療，這些因素都可能有助于降低區(qū)域復(fù)發(fā)率。然而Jagsi等［21］通過(guò)對(duì)ACOSOG Z0011研究的放療設(shè)計(jì)進(jìn)行分析后認(rèn)為盡管放療詳盡記錄缺失嚴(yán)重，但可分析人群的臨床特征等與整體入組人群保持一致；高切線野在兩個(gè)治療組分布相差無(wú)幾（前哨淋巴結(jié)活檢組50.0%，腋窩淋巴結(jié)清掃組52.6%），單因素及多因素分析均顯示是否接受高切線野與手術(shù)方式無(wú)關(guān)。這使得整體研究結(jié)論仍然存在改變臨床實(shí)踐的現(xiàn)實(shí)意義。分析還認(rèn)為由于研究實(shí)施時(shí)以二維放療計(jì)劃為主，腋窩劑量覆蓋程度估算更為困難。ACOSOG Z0011研究雖然聚焦于低腫瘤負(fù)荷的乳腺癌病人，但由于一組病人僅接受前哨淋巴結(jié)活檢，對(duì)于腋窩淋巴結(jié)整體轉(zhuǎn)移情況不能進(jìn)行準(zhǔn)確評(píng)估，在一定程度上對(duì)放療決策的制定造成困擾。

需要注意的是，ACOSOG Z0011研究入組的人群相對(duì)低危：兩組中位年齡均超過(guò)50歲，約70%腫瘤分期為T1，已知激素受體狀態(tài)腫瘤中約83%為受體陽(yáng)性，71%僅有1枚陽(yáng)性前哨淋巴結(jié)，其中44%為微轉(zhuǎn)移。腋窩淋巴結(jié)清掃組術(shù)后發(fā)現(xiàn)非前哨淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率僅為27%，僅有13%病人有≥4枚淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，低于既往研究報(bào)道。這說(shuō)明ACOSOG Z0011研究相對(duì)集中了復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較低的病人，從而使得整體區(qū)域復(fù)發(fā)率偏低。

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低前哨淋巴結(jié)負(fù)荷腋窩處理相關(guān)臨床研究

與ACOSOG Z0011同時(shí)期進(jìn)行的還有2項(xiàng)重要的臨床研究，分別是聚焦在前哨淋巴結(jié)陽(yáng)性病人中腋窩放療是否可以安全取代腋窩淋巴結(jié)清掃的AMAROS研究，以及探討在前哨淋巴結(jié)微轉(zhuǎn)移病人中免除腋窩淋巴結(jié)清掃的IBCSG 23-01研究［27-28］。盡管研究目的及人群略有不同，但這3項(xiàng)研究開(kāi)展時(shí)間相近，全身治療發(fā)展水平相當(dāng)，且均針對(duì)低前哨淋巴結(jié)負(fù)荷的乳腺癌病人腋窩淋巴結(jié)的進(jìn)一步處理方式，在此進(jìn)行簡(jiǎn)要匯總。

AMAROS研究入組人群為cT1-2N0M0的病人，入組后即隨機(jī)分為腋窩淋巴結(jié)放療組或腋窩淋巴結(jié)清掃組，僅對(duì)隨后進(jìn)行的前哨淋巴結(jié)活檢陽(yáng)性病人繼續(xù)進(jìn)行后續(xù)研究。因此研究初始有4806例病人接受隨機(jī)分組，最終有1425例前哨淋巴結(jié)陽(yáng)性病人繼續(xù)入組完成研究方案（腋窩淋巴結(jié)清掃組744例，腋窩淋巴結(jié)放療組681例）。這項(xiàng)研究旨在探討腋窩淋巴結(jié)放療是否可安全替代腋窩淋巴結(jié)清掃，對(duì)前哨淋巴結(jié)陽(yáng)性數(shù)目并未做要求。研究方案中要求保乳手術(shù)病人接受全乳放療，腋窩放療包括Ⅰ-Ⅲ區(qū)腋窩淋巴結(jié)引流區(qū)及鎖骨區(qū)，在陽(yáng)性淋巴結(jié)≥4枚的病人中允許接受術(shù)后輔助放療［29-31］。在中位隨訪6.1年后，腋窩淋巴結(jié)清掃組5年腋窩淋巴結(jié)復(fù)發(fā)率僅為0.43%（4例復(fù)發(fā)），腋窩淋巴結(jié)放療組為1.19%（7例復(fù)發(fā)），同期入組前哨淋巴結(jié)陰性病人的腋窩淋巴結(jié)復(fù)發(fā)率為0.72%。兩組5年無(wú)病存活率分別為86.9%和82.7%、總存活率為93.3%和92.5%，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但腋窩淋巴結(jié)放療組的淋巴水腫發(fā)生率及嚴(yán)重程度明顯低于手術(shù)組，腋窩淋巴結(jié)放療組和手術(shù)組5年上肢淋巴水腫發(fā)生率分別為11%和23%（P=0.000）［27］。因此，對(duì)于cN0前哨淋巴結(jié)陽(yáng)性的早期乳腺癌病人，AMAROS研究提示可嘗試腋窩淋巴結(jié)放療替代腋窩淋巴結(jié)清掃，二者療效相當(dāng)，腋窩放療還可以明顯降低上肢水腫發(fā)生率。但AMAROS研究因復(fù)發(fā)事件數(shù)量過(guò)少遠(yuǎn)低于預(yù)期而存在統(tǒng)計(jì)效能不足的問(wèn)題，入組病人中80%為T1,高級(jí)別腫瘤（Ⅲ級(jí)）僅占27.5%，超過(guò)75%僅有1枚前哨淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，≥4枚淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者僅占1%，近40%為微轉(zhuǎn)移及孤立腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移；在輔助治療方面，90%接受了全身治療（化療或內(nèi)分泌治療或免疫治療），因此，在實(shí)際臨床應(yīng)用過(guò)程中應(yīng)小心選擇相對(duì)低危的病人嘗試以腋窩淋巴結(jié)放療取代腋窩淋巴結(jié)清掃。

IBCSG 23-01研究入組人群要求前哨淋巴結(jié)微轉(zhuǎn)移（≤2 mm），隨機(jī)分為腋窩淋巴結(jié)清掃組及無(wú)腋窩淋巴結(jié)清掃組，研究方案未要求保乳術(shù)后病人一定接受全乳放療，允許參與ELIOT臨床試驗(yàn)的術(shù)中放療，因此不存在低位腋窩淋巴結(jié)放療劑量掩蓋兩組實(shí)際復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)差異的問(wèn)題。IBCSG 23-01研究最終入組931例病人，其中腋窩淋巴結(jié)清掃組464例，無(wú)腋窩淋巴結(jié)清掃組467例。經(jīng)過(guò)中位5年隨訪，研究結(jié)果同樣顯示腋窩淋巴結(jié)清掃組和單純前哨淋巴結(jié)活檢組在5年無(wú)病存活率（84.4%和87.8%）、乳腺癌相關(guān)事件（10.8%和10.6%）和總存活率（97.6%和97.5%）方面差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，兩組分別僅有1例和5例腋窩復(fù)發(fā)。同樣，IBCSG 23-01因入組困難導(dǎo)致入組病例數(shù)低于預(yù)期，因局部復(fù)發(fā)遠(yuǎn)低于研究預(yù)期而存在統(tǒng)計(jì)效能不足的問(wèn)題，研究人群低危：接近70%的腫塊最大徑≤3 cm；接近90%為雌激素受體陽(yáng)性，75.4%為孕激素受體陽(yáng)性；僅有2%前哨淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶＞2 mm，95%只有1枚前哨淋巴結(jié)微轉(zhuǎn)移；在腋窩淋巴結(jié)清掃組中非前哨淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移只有13%；95.8%接受了包括化療及內(nèi)分泌治療在內(nèi)的全身治療［28］。因此，臨床實(shí)踐中可以嘗試在低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，全身治療規(guī)范的前提下，僅有前哨淋巴結(jié)微轉(zhuǎn)移病人可以在不必考慮有無(wú)術(shù)后放療的前提下免除腋窩淋巴結(jié)清掃。

對(duì)于乳房切除術(shù)后前哨淋巴結(jié)陽(yáng)性的病人進(jìn)一步行腋窩處理，3項(xiàng)臨床研究可提供的證據(jù)并不充分，ACOSOG Z0011病人入組均為接受保乳手術(shù)病人，AMAROS研究中該部分病人比例為17%，IBCSG 23-01研究的乳房切除術(shù)后比例僅9%。從上述研究結(jié)果推論，對(duì)于前哨淋巴結(jié)微轉(zhuǎn)移病人可免除腋窩淋巴結(jié)清掃且不針對(duì)性行區(qū)域淋巴結(jié)放療。2017版的NCCN指南也推薦，對(duì)于前哨淋巴結(jié)微轉(zhuǎn)移病人可以不加特殊前提條件地免除腋窩淋巴結(jié)清掃。而前哨淋巴結(jié)宏轉(zhuǎn)移病人，參照AMAROS研究，須補(bǔ)充腋窩淋巴結(jié)清掃或者腋-鎖聯(lián)合照射。

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非前哨淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況預(yù)測(cè)為放療決策制定提供參考

基于當(dāng)前研究結(jié)果，盡管AMAROS研究證實(shí)了腋窩放療可獲得與腋窩淋巴結(jié)清掃相當(dāng)?shù)木挚匦Ч?，仍然沒(méi)有直接循證醫(yī)學(xué)證據(jù)指導(dǎo)前哨淋巴結(jié)陽(yáng)性未接受腋窩淋巴結(jié)清掃病人的最適放療范圍［30］。當(dāng)前數(shù)據(jù)亦不支持對(duì)前哨淋巴結(jié)外腋窩淋巴結(jié)低負(fù)荷的病人采用加野治療（區(qū)域淋巴結(jié)放療），因其只能增加并發(fā)癥而獲益不明確。而且，腋窩淋巴結(jié)清掃發(fā)現(xiàn)4枚及以上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或1～3枚轉(zhuǎn)移合并高危因素病人Ⅲ區(qū)或鎖骨上區(qū)淋巴結(jié)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)較高。如果對(duì)此類病人不采取進(jìn)一步腋窩淋巴結(jié)清掃，則局部區(qū)域復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)可能不能被準(zhǔn)確獲悉。因此，在制定此類病人放療計(jì)劃前應(yīng)充分評(píng)估腋窩殘留腫瘤負(fù)荷，并結(jié)合臨床復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)因素（如年齡、腫瘤大小、激素受體情況、脈管癌栓等）來(lái)決定放療具體范圍。

目前已證實(shí)的列線圖可以根據(jù)腫瘤大小、分級(jí)、組織學(xué)、激素狀態(tài)、脈管侵犯情況、陽(yáng)性前哨淋巴結(jié)數(shù)量及其他因素預(yù)測(cè)腋窩轉(zhuǎn)移情況，結(jié)合臨床實(shí)際情況用于指導(dǎo)放療射野、靶區(qū)范圍的制定，其中最為常用的就是美國(guó)MSKCC醫(yī)院及MD Andersen腫瘤中心的列線圖。通過(guò)對(duì)美國(guó)MSKCC醫(yī)院的706例前哨淋巴結(jié)陽(yáng)性且接受腋窩淋巴結(jié)清掃病人數(shù)據(jù)的分析，Van Zee等［32］建立了基于下列8個(gè)因素的預(yù)測(cè)前哨淋巴結(jié)外腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)的列線圖：組織學(xué)類型、核分級(jí)、脈管侵犯、多灶性病灶、雌激素受體狀態(tài)、陰性前哨淋巴結(jié)數(shù)目、陽(yáng)性前哨淋巴結(jié)數(shù)目、原發(fā)腫塊大小、前哨淋巴結(jié)檢測(cè)方法，同時(shí)在373例病人中前瞻性驗(yàn)證了該列線圖。來(lái)自法國(guó)和日本的關(guān)于乳腺癌病人的研究中驗(yàn)證了該列線圖可信度［33-34］。Katz等［35］基于美國(guó)麻省總院和波士頓布里格姆女子醫(yī)院的402例1~3枚前哨淋巴結(jié)陽(yáng)性并接受腋窩淋巴結(jié)清掃病人數(shù)據(jù)，建立了預(yù)測(cè)≥4枚陽(yáng)性淋巴結(jié)的列線圖。美國(guó)安德森腫瘤中心也根據(jù)其數(shù)據(jù)庫(kù)建立了前哨淋巴結(jié)外陽(yáng)性淋巴結(jié)預(yù)測(cè)列線圖，并設(shè)計(jì)了相應(yīng)網(wǎng)頁(yè)供臨床參考（http://www3./app/medcalc/bc_nomogram2/index.cfm?pagename=nsln）。當(dāng)輸入年齡、T分期、前哨淋巴結(jié)活檢數(shù)和陽(yáng)性數(shù)、分子分型、組織學(xué)分級(jí)和脈管侵犯等預(yù)后參數(shù)后，即可根據(jù)相關(guān)參數(shù)預(yù)測(cè)非前哨淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移概率［35］。當(dāng)評(píng)估前哨淋巴結(jié)陽(yáng)性病人≥4枚淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)超過(guò)30%時(shí)，強(qiáng)烈推薦包括腋窩及鎖骨區(qū)在內(nèi)的區(qū)域淋巴結(jié)放療，以降低區(qū)域復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。相比ACOSOG Z0011中相對(duì)低危的病人，此類病人的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)較高，若未行進(jìn)一步腋窩淋巴結(jié)處理，針對(duì)性的行Ⅰ/Ⅱ區(qū)淋巴結(jié)放療能進(jìn)一步降低區(qū)域復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。此時(shí)應(yīng)對(duì)包括Ⅰ-Ⅲ或SCV區(qū)在內(nèi)的淋巴結(jié)區(qū)域進(jìn)行勾畫(huà)、制定放療計(jì)劃，保證區(qū)域淋巴結(jié)照射劑量充足。

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ACOSOG Z0011及相關(guān)臨床研究在臨床實(shí)踐中的啟示

ACOSOG Z0011研究作為一項(xiàng)改變臨床實(shí)踐的重要研究，10年隨訪結(jié)果再次證實(shí)了在1～2枚前哨淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、T1-2并接受全乳放療的乳腺癌病人中，可安全免除腋窩淋巴結(jié)清掃。但在應(yīng)用臨床研究結(jié)果的同時(shí)應(yīng)該清醒認(rèn)識(shí)到ACOSOG Z0011研究入組人群的局限性。對(duì)于年齡>50歲、激素受體陽(yáng)性符合臨床研究入組標(biāo)準(zhǔn)的病人，可嘗試免除進(jìn)一步腋窩淋巴結(jié)清掃。而對(duì)于超過(guò)2枚前哨淋巴結(jié)宏轉(zhuǎn)移、乳房單純切除術(shù)后、結(jié)合病人其他情況，尤其非腫瘤因素，暫無(wú)術(shù)后放療計(jì)劃或保乳術(shù)后，擬接受部分乳腺照射的病人，目前如果推薦免除腋窩淋巴結(jié)清掃，則借鑒AMAROS研究結(jié)果，腋窩放療可以作為備選方案以降低區(qū)域復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。所以同樣是減免腋窩淋巴結(jié)清掃，備選的后續(xù)腋窩放療計(jì)劃的制定過(guò)程中，需要根據(jù)預(yù)后因素評(píng)估腋窩殘留病灶負(fù)荷，若負(fù)荷較高可考慮在全乳放療基礎(chǔ)上增加區(qū)域淋巴結(jié)放療。對(duì)于乳房切除術(shù)后前哨淋巴結(jié)陽(yáng)性病人，根據(jù)IBCSG 23-01研究證據(jù)僅支持1~2枚微轉(zhuǎn)移可以考慮免除腋窩淋巴結(jié)清掃，其他病人原則上推薦進(jìn)一步行腋窩淋巴結(jié)清掃。

作為ACOSOG Z0011和其同時(shí)代的兩項(xiàng)姐妹研究，雖然在入組標(biāo)準(zhǔn)樣本量和統(tǒng)計(jì)學(xué)效能，乃至放射治療的質(zhì)控均存在一定的局限性，但是均證實(shí)在不同的前提下，低負(fù)荷前哨淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的病人確實(shí)可以有條件地減免腋窩淋巴結(jié)清掃，這個(gè)趨勢(shì)無(wú)可否認(rèn)，代表了現(xiàn)代綜合治療下乳腺外科再一次探索減少腋窩淋巴結(jié)清掃帶來(lái)?yè)p傷的努力，也代表了放射治療作為與手術(shù)治療互補(bǔ)的局部區(qū)域治療的重要手段，在新的科學(xué)時(shí)代需要重新審視和定位。

（參考文獻(xiàn)略）

（2018-07-22收稿）

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