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摘要：在安全有效的前提下，相比于鍛煉、節(jié)食需要持之以恒的努力，借助于藥物實現(xiàn)減重的目的也不失為一條“躺贏”的捷徑。隨著社會生活壓力的不斷增大以及高脂高糖飲食攝入的增加，肥胖逐漸成為現(xiàn)代社會中不可忽視的健康問題。肥胖帶來的不僅僅只是自身形象不佳，其對于身體健康帶來的諸多問題也是不容忽視的，尤其是對于心血管系統(tǒng)的傷害更是觸目驚心。因肥胖引發(fā)的高血壓、冠心病等心血管疾病發(fā)病率逐年增加的同時，也逐漸呈現(xiàn)年輕化趨勢。因此，肥胖亟待引發(fā)人們的關(guān)注。Alnylam：INHBE突變可使人體腹部脂肪減少當(dāng)然，一直以來減肥都是一個老大難的問題，很多朋友長期堅持節(jié)食和鍛煉，但一旦有所松懈可能體重又會噌噌噌往上飆。依靠自己的力量確實很難實現(xiàn)減重，與需要長期堅持的節(jié)食和鍛煉相比，借助于藥物治療也不失為一種捷徑。近日，一項發(fā)表在Nature Communications上，題為“Rare loss of
function variants in the hepatokine gene INHBE protect from abdominal obesity”的研究發(fā)現(xiàn)了減少人體腹部脂肪的關(guān)鍵基因突變，靶向該基因進(jìn)行治療或許可以實現(xiàn)高效減重。值得一提的是，該項研究的研究機構(gòu)之一也即著名的RNAi公司Alnylam計劃利用其現(xiàn)有平臺尋求INHBE及其基因產(chǎn)品Activin的開發(fā)候選者。 
在這項研究中，為了找到與腹部脂肪相關(guān)的遺傳變異，研究人員從英國生物樣本庫里50多萬參與者的基因序列信息入手，最終分析了其中36萬余人的相關(guān)健康信息。脂肪組織的分布在代謝健康和心血管疾病風(fēng)險中發(fā)揮很大作用，這與通過體重指數(shù)（BMI）評估的整體肥胖無關(guān)。研究人員使用經(jīng)過身體質(zhì)量指數(shù)調(diào)整后的腰臀比（WHRadjBMI）作為衡量腹部脂肪的指標(biāo)，他們發(fā)現(xiàn)這一指標(biāo)與2型糖尿病、冠心病、血糖特征、循環(huán)脂質(zhì)以及血壓之間存在顯著的因果關(guān)系。通過分析參與者的外顯子序列，研究人員最終發(fā)現(xiàn)了與人體腰臀比降低最顯著的基因INHBE。INHBE主要在肝臟表達(dá)并編碼一種分泌蛋白，而這種蛋白可能在其他組織（如脂肪）中發(fā)揮作用。對INHBE突變攜帶者的進(jìn)一步分析揭示了有利的代謝特征，包括甘油三酯降低、高密度脂蛋白膽固醇升高和空腹血糖降低，并且其發(fā)生冠心病和2型糖尿病的幾率要比非攜帶者更低。綜上所述，研究人員通過對超36萬余名參與者的外顯子組序列的分析，確認(rèn)了INHBE與腹部肥胖指標(biāo)存在顯著的因果關(guān)系，表明INHBE可以作為治療人體腹部肥胖以及心臟代謝疾病的新治療靶點。此外，研究人員表示，通過減少腹部脂肪，靶向INHBE的藥物將具有與現(xiàn)有冠心病和2型糖尿病藥物不同的生物學(xué)機制，因此，可以作為這些藥物的補充。值得一提的是，Alnylam將針對這一基因突變和其產(chǎn)生的活化素E來開發(fā)創(chuàng)新RNAi療法，用于治療心血管代謝疾病。該公司總裁 Paul Nioi 博士表示：“腰臀比增加與一個人患心臟代謝疾病的風(fēng)險之間存在公認(rèn)的因果關(guān)系。本研究確定了腹部肥胖的潛在治療靶點——INHBE。這項全外顯子組分析的結(jié)果表明，預(yù)計靶向INHBE 將對代謝綜合征的所有方面產(chǎn)生廣泛的有益影響，并可能降低 2 型糖尿病和冠心病的風(fēng)險。我們目前正在測試這一假設(shè)，目標(biāo)是在不久的將來尋找針對INHBE的開發(fā)候選者?！?/span>不久的將來，或許可以實現(xiàn)打打針就可有效減重的目的！此外，今年4月份，禮來公司宣布，其在研葡萄糖依賴性促胰島素多肽和胰高血糖素樣肽-1受體雙重激動劑tirzepatide在治療肥胖癥或超重群體的首個注冊性全球3期臨床試驗中達(dá)到主要終點。這項研究一共招募了2539名參與者，是第一個3期全球注冊試驗，以評估tirzepatide對肥胖或至少有一種合并癥的超重且沒有糖尿病的成年人的療效和安全性。tirzepatide是一種GIP（葡萄糖依賴性促胰島素多肽）受體和/GLP-1（胰高血糖素樣肽-1）受體激動劑，可同時激活GLP-1受體和GIP受體介導(dǎo)的信號通路，進(jìn)而可能通過多種機制達(dá)到減重效果。研究結(jié)果顯示，tirzepatide達(dá)到了兩個主要終點，與安慰劑相比，tirzepatide組受試者的體重相對于基線的平均百分比變化更大，接受最高劑量tirzepatide治療的亞組平均體重下降22.5%，約24公斤[2]。具體來說，試驗結(jié)果顯示，在接受長達(dá)72周的藥物治療后：■ 與安慰劑相比，接受tirzepatide治療的受試者中，服用5mg的受試者平均體重減輕了16%，服用10mg的受試者平均體重減輕了21.4%，服用15mg的受試者平均體重減輕了22.5%；■ 接受tirzepatide治療的受試者中，5mg劑量組中89%的患者和10mg、15mg劑量組中96%的患者體重至少減輕了5%，而在安慰劑組中，僅有28%的患者體重減輕5%；■ 服用tirzepatide的受試者中，15mg劑量組有63%的患者減重達(dá)到了20%，而服用安慰劑的人只有1.3%。
圖2 服用不同劑量tirzepatide后，患者的減重效果（圖源：[3]）在整體安全性和耐受性方面，tirzepatide與其他獲批用于治療肥胖癥的基于腸促胰島素的療法相似。其中最常報告的不良事件與胃腸道相關(guān)，嚴(yán)重程度通常為輕度至中度，經(jīng)常發(fā)生在劑量遞增期間。服用5mg、10mg、15mg Tirzepatide的受試者出現(xiàn)的不良事件包括惡心（24.6%, 33.3%, 31.0%）、腹瀉（18.7%, 21.2%, 23.0%）、嘔吐（8.3%, 10.7%, 12.2%）和便秘（16.8%, 17.1%, 11.7%），較安慰劑組更低。對此，專家表示，肥胖癥是一種慢性病，雖然它也對身體、心理和代謝健康有不利影響，包括高血壓、心臟病、癌癥和生存率下降的風(fēng)險增加，但是卻通常得不到與其他疾病相同的護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)。而Tirzepatide卻使患者實現(xiàn)了體重顯著減輕的目標(biāo)，這可能是幫助患者和醫(yī)生合作治療相關(guān)疾病的關(guān)鍵。9月7日，CDE官網(wǎng)顯示，tirzepatide的上市申請已經(jīng)獲得受理，用于改善成人2型糖尿病患者的血糖控制。相信這些降糖減重藥物的研發(fā)和上市，一定會造福廣大因肥胖而煩惱的群體。排版|木子久
[1]Deaton AM, Dubey A, Ward LD, et al .Rare loss of function variants in the hepatokine gene INHBE protect from abdominal obesity. Nat Commun. 2022 Jul 27;13(1):4319. doi: 10.1038/s41467-022-31757-8. PMID: 35896531; PMCID: PMC9329324.[2]http://www./artilce_27549.html?cId=1[3]https://investor./static-files/4564bcc0-f719-47d4-a40e-989b1befcaf6
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