根據(jù)世界衛(wèi)生組織的數(shù)據(jù)，全球大約有5000萬(wàn) 癲癇 患者，其中30~40%的患者對(duì)藥物治療反應(yīng)差。切除性手術(shù)治療是難治性癲癇有效方法，如顳葉癲癇切除術(shù)后的Engel I 級(jí)的比例接近70%。但是對(duì)于全面性癲癇患者，主要采用胼胝體切開、迷走神經(jīng)刺激、腦深部電刺激（deep brain stimulation，DBS）等姑息性治療方法。

丘腦中央中核（centromedian thalamic nucleus，CMT）作為腦深部電刺激的靶點(diǎn)之一，應(yīng)用于臨床已有30余年歷史。雖然這些研究的樣本量不是很大，但是其對(duì)某些全面性發(fā)作有著較好的效果。近幾年，隨著丘腦前核（anterior nucleus of the thalamus，ANT）DBS治療癲癇的適應(yīng)癥在各國(guó)獲批，丘腦中央中核腦深部電刺激（CMT-DBS）也再次成為研究熱點(diǎn)之一。本文就CMT的解剖、功能及與癲癇相關(guān)的應(yīng)用進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1.CMT的解剖和功能

CMT屬于丘腦內(nèi)髓板內(nèi)核團(tuán)，由Luys在1865年首次詳細(xì)描述。在解剖上，位于在背內(nèi)側(cè)核后部的腹外側(cè)和腹后核的內(nèi)上方。CMT與位于內(nèi)側(cè)的束旁核（parafascicular nucleus，Pf）一起稱為CMPf復(fù)合體，構(gòu)成了板內(nèi)核群的后群，也是丘腦內(nèi)最大的細(xì)胞復(fù)合體。CMT在細(xì)胞形態(tài)上可以分化為兩個(gè)區(qū)域：位于內(nèi)側(cè)的小細(xì)胞區(qū)或CMT 固有核以及位于外側(cè)的大細(xì)胞區(qū)或中央外側(cè)核。CMT與大腦皮層有廣泛的相互連接，主要包括前運(yùn)動(dòng)區(qū)、初級(jí)運(yùn)動(dòng)區(qū)和初級(jí)體感區(qū)、前島和島蓋等區(qū)域。

與CMT 有聯(lián)系的與皮質(zhì)下結(jié)構(gòu)包括：背側(cè)紋狀體、蒼白球外側(cè)部和內(nèi)側(cè)部、網(wǎng)狀黑質(zhì)、丘腦底核背外側(cè)、杏仁核、 海馬 和伏隔核；以及丘腦腹外側(cè)核、室旁核、連 結(jié)核 、網(wǎng)狀核和腦干等。由于CMT內(nèi)皮質(zhì)丘腦投射的數(shù)量超過(guò)丘腦皮層的投射，CMT 被認(rèn)為信號(hào)傳遞到皮層的調(diào)節(jié)中心，整合信號(hào)并定向傳遞到特定的皮層和皮層下結(jié)構(gòu)。目前，對(duì)CMT功能的研究發(fā)現(xiàn)其參與了多種功能，這可能與CMT的多種纖維聯(lián)系有關(guān)。

概括起來(lái)，CMT 主要具有以下功能：①感覺運(yùn)動(dòng)功能。CMT通過(guò)丘腦紋狀體環(huán)路在控制感覺運(yùn)動(dòng)功能中起重要作用。②疼痛和傷害感受中的作用。CMPf復(fù)合體是處理疼痛情感成分的古脊髓丘腦疼痛網(wǎng)絡(luò)的組成部分。內(nèi)側(cè)和外側(cè)脊髓丘腦束和腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)投射到CM-Pf復(fù)合體上，后者再投射到紋狀體。最近的動(dòng)物研究表明，CM-Pf復(fù)合物為紋狀體神經(jīng)元提供了相關(guān)感覺事件的注意力定向，包括疼痛體驗(yàn)。③注意力和覺醒中的作用。CMT除了接收多模態(tài)感覺輸入外，還接收來(lái)自網(wǎng)狀激活系統(tǒng)的輸入。CMT不僅直接與額頂葉皮層的運(yùn)動(dòng)和感覺區(qū)相聯(lián)系，還通過(guò)其他丘腦核團(tuán)間接地與廣泛的大腦皮層和前腦相連。

1943年，Dempsey等報(bào)道了在貓的中線和髓內(nèi)丘腦區(qū)域進(jìn)行8-12Hz電刺激后，會(huì)在腦表面產(chǎn)生彌漫性、節(jié)律性的皮層電活動(dòng)，并在連續(xù)幾次刺激后，這些“募集波”會(huì)累積到最大值。1949 年，Moruzzi等報(bào)道，中腦網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)區(qū)域的高頻電刺激可以將動(dòng)物從自然睡眠中喚醒并誘導(dǎo)腦電去同步化。

Hunter等報(bào)道稱，雙側(cè)高頻刺激麻醉狀態(tài)動(dòng)物的板內(nèi)核后群可以將其喚醒并誘發(fā)皮層腦電去同步化，而在清醒動(dòng)物中使用雙側(cè)低頻刺激會(huì)使動(dòng)物出現(xiàn)停止反應(yīng)、頭部節(jié)奏性搖晃和腦電圖雙側(cè)紡錘波，這類似于典型失神患者的臨床和腦電圖表現(xiàn)。在后期的臨床研究中也有類似的結(jié)果。通過(guò)DBS電極低頻刺激雙側(cè)CMT，可引起患者出現(xiàn)以動(dòng)作停止為特征的典型失神發(fā)作。

2.CMT-DBS的臨床運(yùn)用

DBS已被廣泛用于治療各種慢性神經(jīng)系統(tǒng)疾病，例如運(yùn)動(dòng)障礙、癲癇、神經(jīng)性疼痛、強(qiáng)迫癥和藥物成癮等疾病。就治療難治性癲癇方面，目前報(bào)道的腦深部刺激靶點(diǎn)包括了ANT、CMT、丘腦底核和海馬杏仁核等。墨西哥Velasco團(tuán)隊(duì)在CMT-DBS治療癲癇領(lǐng)域進(jìn)行了多年探索。

1987年，他們首次報(bào)道了5例難治性全面性或多灶性癲癇患者接受CMT電刺激的臨床結(jié)果。在3個(gè)月的觀察期中，5例患者的全面性發(fā)作減少80%~100%，部分性發(fā)作減少60%~100%，同時(shí)神經(jīng)心理表現(xiàn)也明顯改善。在2000年，他們總結(jié)了13例患者12~94個(gè)月長(zhǎng)期隨訪結(jié)果。該研究把患者分為以不典型失神發(fā)作為主的Ⅰ組（9例患者）和以復(fù)雜部分性發(fā)作為主的Ⅱ組（4例患者）。

在接受CMT-DBS治療后，Ⅰ組發(fā)作平均減少81.6%，Ⅱ組發(fā)作平均減少57.3%。同時(shí)研究還發(fā)現(xiàn)CMT-DBS對(duì)全身強(qiáng)直陣攣發(fā)作（generalised tonic-clonic seizure，GTCS）和不典型失神的改善更為顯著，尤其是Lennox-Gastaut綜合征（Lennox Gastaut syndrome，LGS）患者，但對(duì)顳葉內(nèi)側(cè)癲癇和局灶性意識(shí)障礙性發(fā)作的改善較少。

隨后，Velasco等又報(bào)道了大宗病例的長(zhǎng)期隨訪結(jié)果。在49例患者中，22例為L(zhǎng)GS，16例為復(fù)雜部分性發(fā)作，6例為雙側(cè)額葉發(fā)作，5例為持續(xù)性部分性癲癇。經(jīng)過(guò)平均41 個(gè)月的隨訪，發(fā)現(xiàn)CMT-DBS對(duì)持續(xù)性部分性癲癇、LGS、GTCS和伴有強(qiáng)直或陣攣成分的不典型失神效果較好。同時(shí)研究發(fā)現(xiàn)CMT參與了大多數(shù)發(fā)作類型的傳播，也參與了其中一些發(fā)作類型的產(chǎn)生過(guò)程。這些研究結(jié)果提示CMT-DBS的治療方向提供了依據(jù)。這些研究為CMT治療癲癇提供了早期的臨床數(shù)據(jù)。

目前關(guān)于CMT-DBS治療癲癇的對(duì)照研究并不多。Fisher團(tuán)隊(duì)在1992年報(bào)道了第一個(gè)小樣本雙盲對(duì)照研究結(jié)果。在雙盲對(duì)照期，6例患者在刺激開期（1分鐘on，4分鐘off，2h/d）和關(guān)期的發(fā)作減少分別為30%和8%，沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。在隨后的開放標(biāo)簽隨訪期，改為連續(xù)刺激，3例患者的發(fā)作平均減少>50%。該研究的效果不佳可能與其中3例患者為顳葉癲癇有關(guān)。

2013年歐洲的一項(xiàng)單盲對(duì)照研究分析了CMT-DBS在6例全面性癲癇和5例額葉癲癇之間效果的差異。在單盲期，1/5例額葉癲癇患者發(fā)作頻率下降>50%，6例全面性癲癇患者發(fā)作頻率下降均>50%。在開放標(biāo)簽期，2/5例額葉癲癇患者發(fā)作頻率下降>50%，5/6例全面性癲癇患者發(fā)作頻率下降均> 50%（1例無(wú)發(fā)作，1 例發(fā)作減少>99%，3 例發(fā)作減少60% ~95%）。該研究結(jié)果提示，CMT-DBS對(duì)全面性癲癇的療效優(yōu)于額葉癲癇。同時(shí)其他單中心研究也提示CMT-DBS對(duì)難治性癲癇的有效性。

在2016年，韓國(guó)學(xué)者報(bào)道了14例患者的臨床結(jié)果。該研究中包括4例LGS患者和10例多灶性癲癇患者，在平均隨訪18個(gè)月后，發(fā)作頻率平均減少68%，其中11例發(fā)作頻率降低>50%。在隨后針對(duì)10例患者進(jìn)行的腦電和影像學(xué)研究中，他們對(duì)CMT進(jìn)行低頻刺激（5Hz），并在頭皮腦電上進(jìn)行激活溯源定位。結(jié)果發(fā)現(xiàn)前扣帶回可能是CMT電刺激在雙側(cè)大腦皮層傳播的核心皮質(zhì)結(jié)構(gòu)。

2009年，Cukiert等報(bào)道了4例胼胝體切開術(shù)后接受CMT-DBS治療的全面性癲癇患者的效果。這些患者在平均治療1.5年后，發(fā)作減少65%~95%，注意力水平也有所提高，同時(shí)發(fā)作間期尖波頻率減少25%~95%。2020年，他們又報(bào)道了20例全面性癲癇患者接受CMT-DBS治療后的長(zhǎng)隨訪結(jié)果。平均隨訪2.5年后，強(qiáng)直發(fā)作、不典型失神發(fā)作、失 張力 發(fā)作和GTCS的頻率下降均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。其中1例患者無(wú)發(fā)作，且90%患者發(fā)作頻率減少>50%。

難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)（refractory status epilepticus，RSE）是一種高死亡率的臨床危重癥，對(duì)多種抗癲癇藥物反應(yīng)差，臨床處理非常棘手。多篇病例報(bào)道顯示CMT-DBS對(duì)RSE 也有較好的效果。2012年，Velasco等人報(bào)告首例接受CMT-DBS后完全控制的RSE病例。

在開啟刺激后，患者不僅GTCS發(fā)作消失，腦電圖中全面性放電也同時(shí)消失。另外1例免疫相關(guān)性 腦炎 后的RSE患者，在CMT-DBS治療后中止發(fā)作，并在停止刺激后再次出現(xiàn)持續(xù)狀態(tài)。而最近2篇與 發(fā)熱 感染相關(guān)性癲癇綜合征相關(guān)的RSE病例報(bào)道中，3例患者在接受CMT-DBS治療后RSE均有效控制。

另外1例RSE患者也在接受CMT-DBS持續(xù)狀態(tài)中止，并在隨后的評(píng)估中確認(rèn)了致癇灶位置并接受了切除性手術(shù)。此外，CMT-DBS不僅能減少發(fā)作，對(duì)腦電也有明顯的影響。這種作用可以分為及方面：①與不用的發(fā)作類型有著不同的聯(lián)系，CMT中的放電與廣泛的皮層放電、全面性發(fā)作（痙攣性或非痙攣性）相關(guān)，與部分性發(fā)作不相關(guān)；②對(duì)不同腦區(qū)有著不同的影響，電刺激可以減少?gòu)V泛性放電和額葉的局灶性放電，但是對(duì)顳葉放電沒有影響；③不同刺激頻率有著不同的影響，低頻刺激（2~6HZ）可以觀察到腦電募集現(xiàn)象，而高頻刺激（20~130HZ）可以使腦電背景活動(dòng)去同步化，并伴有發(fā)作間期癇樣放電的減少，同時(shí)腦電改變現(xiàn)象主要出現(xiàn)在刺激側(cè)半球。

3.CMT靶點(diǎn)和刺激參數(shù)

CMT核團(tuán)在結(jié)構(gòu)影像上屬于不可視核團(tuán)，手術(shù)時(shí)需要依靠解剖圖譜和經(jīng)驗(yàn)坐標(biāo)。一般認(rèn)為電極頭端坐標(biāo)為：X：10±2mm，Y：2mm±1mm（后聯(lián)合前），Z：0mm±1mm。但近期研究表示使用索貝爾算子邊緣檢測(cè)方法的雙磁化準(zhǔn)備快速獲得梯度回波序列以及定量磁敏感成像可以清楚的顯示CMT。刺激參數(shù)和臨床效果有很大的關(guān)系，但尚無(wú)推薦性刺激參數(shù)。在早期研究中，采用了周期性刺激（刺激1分鐘，關(guān)閉4分鐘）。這有可能導(dǎo)致刺激效果不佳。而在后期的研究中均采用了連續(xù)刺激。

大部分研究采用高頻刺激（60~130HZ），近期也有低頻刺激頻率的報(bào)道出現(xiàn)。還沒有關(guān)于CMT 與其他刺激靶點(diǎn)的對(duì)照研究。最近一項(xiàng)研究包含了11例CMT與ANT聯(lián)合刺激以及5例單獨(dú)刺激CMT的癲癇患者。在平均隨訪80 月后，共有10 例患者發(fā)作減少超過(guò)50%，且兩組在癲癇控制方面無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

4.CMT-DBS的安全性和副作用

在目前的報(bào)道中，沒有出現(xiàn)與CMT-DBS相關(guān)的嚴(yán)重不良事件。在開始刺激時(shí)，患者會(huì)有對(duì)側(cè)肢體的麻木或不適感，一般會(huì)在數(shù)分鐘后緩解。常見的手術(shù)相關(guān)的副作用為皮膚破損和局部感染。如文獻(xiàn)中報(bào)道的，很多接受手術(shù)的患者年齡<14歲，甚至有5~6歲兒童接受手術(shù)的情況。對(duì)于這些患者，使用成人的脈沖發(fā)射器會(huì)增加切口相關(guān)的并發(fā)癥。

5.結(jié)論

CMT-DBS被認(rèn)為是難治性癲癇的安全、有效方法之一，尤其是全面性發(fā)作（GTCS，不典型失神，強(qiáng)直發(fā)作等）和LGS等。目前缺乏大樣本的隨機(jī)對(duì)照研究，以及與其他神經(jīng)調(diào)控方法或如ANT等其他靶點(diǎn)的對(duì)照研究，有必要對(duì)這兩個(gè)問題進(jìn)行下一步研究。

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