在整個(gè)人類發(fā)育和衰老的過(guò)程中，無(wú)論是DNA復(fù)制發(fā)生錯(cuò)誤還是受到物理化學(xué)的攻擊，都會(huì)導(dǎo)致突變。有的突變發(fā)生在生殖細(xì)胞，是可遺傳性突變；而有的則是在體細(xì)胞中自然發(fā)生的，這些是非遺傳性突變，即體細(xì)胞突變。實(shí)際上，體細(xì)胞突變比遺傳突變更為普遍。像包括精神疾病（如精神分裂癥或自閉癥譜系障礙）在內(nèi)的許多疾病的發(fā)生大多被認(rèn)為與體細(xì)胞突變有關(guān)。

然而目前，科學(xué)家們還未能確定人群中體細(xì)胞突變的頻率是否是神經(jīng)精神疾病發(fā)病的誘因。這些疾病的癥狀通常在兒童期和成年早期表現(xiàn)出來(lái)，并且可以持續(xù)終生。

2022年7月28日，梅奧醫(yī)學(xué)中心、耶魯大學(xué)、約翰·霍普金斯大學(xué)等機(jī)構(gòu)的研究人員在 Science 期刊發(fā)表了題為：Analysis of somatic mutations in 131 human brains reveals aging-associated hypermutability 的研究論文。

該研究首次對(duì)人類死后大腦進(jìn)行大規(guī)模深度全基因組測(cè)序分析，揭示了大腦中體細(xì)胞突變的復(fù)雜病因?qū)W及其與衰老的潛在關(guān)系。

在這項(xiàng)新研究中，該團(tuán)隊(duì)在131個(gè)人類冷凍死后大腦中尋找體細(xì)胞突變，其中包括44個(gè)正常大腦（沒(méi)有已知疾?。?、19個(gè)患有圖雷特綜合征、 9個(gè)患有精神分裂癥和59個(gè)患有自閉癥譜系障礙。

研究人員發(fā)現(xiàn)，雖然大多數(shù)大腦在增殖細(xì)胞中只有20至60個(gè)可能起源于發(fā)育的突變，但約6%的大腦中存在數(shù)百個(gè)突變。基本上，在每個(gè)隊(duì)列中，至少有一個(gè)大腦具有異常高的體細(xì)胞突變數(shù)。該團(tuán)隊(duì)將其稱為“超突變性”大腦。

在6個(gè)超突變性大腦中，有兩個(gè)在致癌基因NRAS中具有相同的已知錯(cuò)義突變。該突變先前已在多種癌癥中被發(fā)現(xiàn)，并在癌癥體細(xì)胞突變目錄數(shù)據(jù)庫(kù)中被認(rèn)為是致病的。還有3個(gè)超突變性大腦攜帶了11個(gè)突變，這些突變被預(yù)測(cè)對(duì)先前涉及癌癥的基因具有破壞性影響。

在排除了超突變性大腦后，研究人員發(fā)現(xiàn)患病大腦和正常大腦之間的體細(xì)胞突變負(fù)擔(dān)、體細(xì)胞突變的等位基因頻率沒(méi)有顯著差異。雖然每個(gè)隊(duì)列中的大腦具有不同的年齡分布，但非超突變性大腦中的突變負(fù)擔(dān)與年齡無(wú)關(guān)，這與早期發(fā)育起源的體細(xì)胞突變一致。

相比之下，超突變性大腦的比例隨著年齡的增長(zhǎng)而上升，這表明這些大腦在發(fā)育和衰老過(guò)程中都存在突變。具體而言，超突變性大腦占60歲以上大腦的16%，但僅占40歲以下大腦的2%。

由于在患病大腦和對(duì)照組以及每個(gè)實(shí)驗(yàn)室生成的樣本中都發(fā)現(xiàn)了超突變性大腦。因此，研究人員認(rèn)為，大腦中超突變性負(fù)荷不太可能與疾病有關(guān)。

半數(shù)超突變性大腦攜帶與老年人克隆性造血有關(guān)的基因突變，這些突變被認(rèn)為與年齡有關(guān)；而且，隨著年齡增長(zhǎng)，血腦屏障的滲漏和腦組織中的血液外滲，這些都可以解釋高突變負(fù)擔(dān)的發(fā)生。

研究人員還研究了可能導(dǎo)致神經(jīng)精神疾病的體細(xì)胞突變，并在自閉癥和精神分裂癥的大腦中發(fā)現(xiàn)了6個(gè)先前與神經(jīng)精神疾病相關(guān)的基因中假定的有害突變。

在自閉癥大腦中，最受影響的突變發(fā)生MEIS基因與DNA的結(jié)合位點(diǎn)。MEIS是發(fā)育中重要的轉(zhuǎn)錄激活因子，可以促進(jìn)染色質(zhì)分解。作為HOX基因的輔助因子，MEIS還是發(fā)育過(guò)程中增殖、生長(zhǎng)、神經(jīng)發(fā)生和模式形成的調(diào)節(jié)因子。MEIS2在大腦皮層發(fā)育中高度表達(dá)，并被定義為填充白質(zhì)的皮層中間神經(jīng)元亞群的標(biāo)志物。

此外，研究團(tuán)隊(duì)還在約7%的大腦中檢測(cè)到體細(xì)胞結(jié)構(gòu)突變，但由于大部分是重復(fù)的，因此不太可能產(chǎn)生功能上的影響。然而，自閉癥隊(duì)列是唯一檢測(cè)到體細(xì)胞缺失的隊(duì)列。這可能表明自閉癥表型與體細(xì)胞缺失有關(guān)。這些發(fā)現(xiàn)為自閉癥的發(fā)病原因提供了新的假設(shè)。

該團(tuán)隊(duì)表示，雖然在這項(xiàng)研究中沒(méi)有發(fā)現(xiàn)體細(xì)胞突變與精神分裂癥和圖雷特綜合征之間的聯(lián)系，但還需要更多的研究來(lái)排除這一可能。他們強(qiáng)調(diào)，鑒于上述發(fā)現(xiàn)，有必要對(duì)更大規(guī)模的自閉癥和其他疾病隊(duì)列進(jìn)行進(jìn)一步研究，以對(duì)這一觀察結(jié)果做出明確的結(jié)論。

Taejeong Bae、Liana Fasching、汪一凡、Joo Heon Shin為共同第一作者，Alexej Abyzov、Flora M. Vaccarino和Daniel R. Weinberger為共同通訊作者。