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6月26日，江蘇省人民醫(yī)院（南京醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院）郭人花教授團隊、俄亥俄州立大學威克斯納醫(yī)療中心賀凱教授團隊與北京吉因加基因研究院的合作成果，在國際學術(shù)期刊Frontiers in Oncology（IF=4.137）刊發(fā)。研究團隊回顧了1179名肺癌患者的NGS檢測數(shù)據(jù)，深度分析了攜帶錯配修復（MMR）基因胚系突變肺癌患者的臨床和分子特征，發(fā)現(xiàn)肺癌首發(fā)的林奇綜合征患者的肺癌呈散發(fā)性的特點，與林奇綜合征不相關。 導讀： MMR基因包括MLH1、MSH2、MSH6、PMS2，其胚系致病突變導致林奇綜合征，從而使得患者罹患結(jié)直腸癌、子宮內(nèi)膜癌、胃癌等腫瘤的風險升高。近期研究已發(fā)現(xiàn)多個基因胚系突變與肺癌相關，包括EGFR、TP53、BRCA2等。但肺癌的發(fā)生與MMR基因的關系尚不清楚。一項大規(guī)模、泛癌種研究在1%的肺癌患者中檢測到了MSH6胚系突變（2/191）（Schrader et.al., 2016）。由于肺癌不是已知的林奇綜合征相關惡性腫瘤，肺癌風險和MMR胚系突變的關系值得進一步探索。 MMR蛋白缺陷（dMMR）可以通過免疫組化方法直接檢測。另外，dMMR導致微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定（MSI），常規(guī)通過PCR方法檢測，近年來，NGS檢測也被越來越多地用于MSI狀態(tài)的評估。MSI通常需要MMR基因的兩條等位基因都失活，NGS檢測可以獲取MMR基因的體細胞突變、拷貝數(shù)變異等信息。基于組織或ctDNA的腫瘤-對照雙樣本NGS檢測聯(lián)合其他檢測方法可以進一步探索肺癌風險和MMR胚系突變的相關性。 研究簡介： 一、肺癌患者中MMR胚系突變的發(fā)生率 本研究共納入1179名2017-18年間在吉因加進行1021個腫瘤相關基因檢測的肺癌患者。中位診斷年齡60歲（16-87），女性患者占39.5%。77.4%的患者為肺腺癌，10.3%為肺鱗癌，大多數(shù)患者（81.3%）為IV期。 表1 6名攜帶MMR基因胚系突變肺癌患者的臨床和分子特征 0.5%（6/1179）的肺癌患者檢出了MMR基因胚系致病或疑似致病突變，其中1位患者檢出了MSH2突變，2位檢出了PMS2突變，3位檢出了MSH6突變，未發(fā)現(xiàn)MLH1突變。6名患者的中位診斷年齡為68.5歲，顯著高于整個隊列的中位診斷年齡（p=0.0355）。其中3個為女性，2個為吸煙者。這些患者均沒有肺癌家族史，患者1和4的母親為結(jié)腸癌患者，患者6的哥哥診斷為胃癌，同樣為林奇綜合征相關腫瘤。 該研究隨后探索MMR胚系突變是否導致dMMR或MSI。6個患者均未檢出MMR基因體細胞‘第二次打擊’突變（包括SNVs，InDels，CNVs）。通過NGS和PCR檢測，患者2-6均未發(fā)生MSI。患者1和2進行了MMR 4個蛋白的免疫組化檢測，未檢出錯配修復缺陷。因此，這些患者均未發(fā)生體細胞“二次打擊”。 最后，該研究分析了整個隊列和6個患者的腫瘤突變負荷（TMB），發(fā)現(xiàn)攜帶MMR胚系突變的6名肺癌患者的中位TMB為4.5muts/MB，與整個隊列（中位7muts/MB）相比并無明顯升高（p=0.0698）。 二、個案展示 案例1 患者62歲，女性，無吸煙史；母親在四十多歲診斷為結(jié)腸癌。60歲時進行單個息肉切除術(shù)，病理示管狀腺瘤；62歲發(fā)現(xiàn)穩(wěn)定的乳腺結(jié)節(jié)，未進行干預。62歲常規(guī)體檢時CT掃描顯示左上肺結(jié)節(jié)（24.2 x 22.5mm），MRI檢測示左側(cè)枕頂葉和小腦多個病灶，組織活檢病理顯示肺腺癌。ctDNA基因檢測檢出2個體細胞突變：MAP2K2 (NM_030662.3, c.1069C>T, p.R357W) 和GNAS (NM_080425.2, c.1856G>A, p.C619Y)，另外檢出1個MSH2雜合胚系突變(NM_000251.2, c.340delG, p.E114Rfs*60)。該突變?yōu)橐拼a突變，可能導致基因編碼蛋白的部分或全部丟失。該突變暫無文獻報道或人群數(shù)據(jù)庫記載，但在該突變位置之后有其他移碼致病突變在腫瘤患者中檢出。根據(jù)ACMG指南，該突變被解讀為疑似致病突變。免疫組化顯示4個MMR蛋白完整表達。由于NGS檢測未檢出靶向藥物相關基因突變且TMB低，該患者接受一線鉑類化療，最佳療效評價為SD。由于被診斷為林奇綜合征，患者的親屬進行了針對該MSH2胚系突變的sanger檢測，結(jié)果發(fā)現(xiàn)該患者的一個姐姐同樣為突變攜帶者，被診斷為林奇綜合征患者。 圖1 患者1檢出的MSH2胚系突變和親屬的sanger驗證 案例2 患者74歲，女性，無吸煙史；無肺癌家族史。發(fā)現(xiàn)雙肺多發(fā)穩(wěn)定實性結(jié)節(jié)5年，2017年3月常規(guī)體檢發(fā)現(xiàn)CEA逐漸升高，組織活檢診斷為肺腺癌。ctDNA基因檢測檢出1個體細胞突變：PTCH1 (NM_000264.3 c.2321G>T, p.G774V)。此外，檢出一個PMS2胚系雜合無義突變：NM_000535.5, c.943C>T, p.R315*, Clinvar ID: 91382，該突變在林奇綜合征和結(jié)腸癌患者中有報道。免疫組化顯示4個MMR蛋白完整表達。基于PCR的MSI檢測顯示該患者為微衛(wèi)星穩(wěn)定型。由于NGS檢測未檢出靶向藥物相關基因突變且TMB低，該患者最初拒絕化療盲試吉非替尼2個月，最佳療效評價SD，隨后換用鉑類化療。該患者進行了遺傳咨詢，其姐姐和兒子進行了針對該位點的sanger檢測，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兒子攜帶該突變。 圖2 患者2檢出的PMS2胚系突變和親屬的sanger驗證 總結(jié)： 這是第一個全面探索肺癌發(fā)生、dMMR和林奇綜合征相關性的大型回顧性研究。肺癌患者中MMR突變發(fā)生率為0.5%（6/1179）。由于林奇綜合征相關腫瘤通常通過體細胞‘二次打擊’造成MMR功能喪失，研究者隨后分析了攜帶MMR基因胚系突變的6名肺癌患者是否與林奇綜合征相關，抑或獨立發(fā)病。結(jié)果發(fā)現(xiàn)6名患者均未發(fā)生體細胞‘二次打擊’，也沒有患者呈現(xiàn)dMMR、MSI或TMB升高的特點。另外，攜帶MMR胚系突變肺癌患者的診斷年齡也不小于整個隊列。因此，我們推測不同于林奇綜合征相關腫瘤，這些患者的肺癌發(fā)生與MMR基因有害胚系突變不相關。這一發(fā)現(xiàn)與之前的報道一致，即肺癌的MSI發(fā)生率非常低。 研究結(jié)果表明，林奇綜合征患者首發(fā)的肺癌可能是偶發(fā)的。雙樣本對照NGS檢測不僅可用于輔助治療決策，還可以提供額外的胚系突變信息，從而發(fā)現(xiàn)與患者首發(fā)癌癥相關或無關的遺傳性腫瘤綜合征，幫助患者降低患癌風險。 |
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