患者隊列的異質(zhì)性

肥胖是一種異質(zhì)性疾病，由罕見的單基因和更常見的與神經(jīng)行為、內(nèi)分泌和代謝相關(guān)的多基因驅(qū)動。幾乎在每個染色體上都發(fā)現(xiàn)了與肥胖相關(guān)的風(fēng)險因素和/或數(shù)量性狀位點(diǎn)。表觀遺傳過程可能還可以解釋易患肥胖的其他因素。對遺傳、表觀遺傳和環(huán)境風(fēng)險因素的異質(zhì)性進(jìn)行進(jìn)一步的科學(xué)剖析是非常重要的，因?yàn)檫@些因素不僅可以解釋BMI的變化，還可以影響個體對某些藥物療法的反應(yīng)。

超過10%的重度肥胖兒童出現(xiàn)罕見的染色體異常。在編碼瘦素、瘦素受體（leptin receptor, LEPR）、阿片黑皮素原（pro-opiomelanocortin, POMC）和黑皮質(zhì)素受體4（melanocortin 4 receptor, MC4R）的基因功能缺失的個體中觀察到單基因肥胖。肥胖最常見的多基因風(fēng)險因素包括脂肪量和肥胖相關(guān)基因（fat mass and obesity-associated gene, FTO）和MC4R的突變。

神經(jīng)內(nèi)分泌因素

各種外周源性內(nèi)分泌因子通過共同作用于下丘腦和其他大腦區(qū)域中定義的神經(jīng)回路來調(diào)節(jié)食物攝入。盡管這一嚴(yán)格控制的系統(tǒng)對生存至關(guān)重要，但它已成為實(shí)現(xiàn)大幅度體重減輕的主要障礙，因?yàn)樗饾u防止能量負(fù)平衡和營養(yǎng)不足?？赡芟嚓P(guān)的潛在機(jī)制之一是，體重減輕后，外周脂肪信號（瘦素、胰島素）減少，而長時間禁食導(dǎo)致下丘腦和后腦中促食欲神經(jīng)肽的表達(dá)和敏感性增加。同時，這些區(qū)域中厭食神經(jīng)肽的表達(dá)和敏感性降低，從而構(gòu)成對體重的雙重防御。同時，隨著禁食時間的延長，從弓狀核（arcuate nucleus, ARC）投射到下丘腦室旁核的促食欲刺鼠相關(guān)肽（agouti-related peptide, AgRP）/神經(jīng)肽Y（neuropeptide Y, NPY）纖維的密度和強(qiáng)度增加。這種ARC^AgRP/NPY投射的重塑與下丘腦室旁核神經(jīng)元的激活增加相關(guān)，目的是恢復(fù)食物攝入。減肥藥理學(xué)中的另一個障礙是，瘦素和胰島素等肥胖信號的持續(xù)升高會導(dǎo)致脫敏，導(dǎo)致這種穩(wěn)態(tài)系統(tǒng)的反應(yīng)性受損。 

從動物到人類的藥理學(xué)轉(zhuǎn)化

對體重的影響。幾項(xiàng)研究表明，在芬特明/托吡酯、西布曲明、利莫那班、托吡酯、芬特明和奧利司他的減肥特性方面，嚙齒動物和人類之間存在高度相關(guān)性。薈萃分析證實(shí)，動物模型的結(jié)果預(yù)測了最近批準(zhǔn)的納曲酮/安非他酮對人體的影響。以腸促胰島素為基礎(chǔ)的肽療法，如exendin 4、利拉魯肽、索馬魯肽和GIP/GLP1雙重受體激動劑替西帕肽（tirzepatide），可降低嚙齒動物和人類的體重?？偟膩碚f，除了索馬魯肽2.4 mg外，在6~12個月的治療后，通過注冊的AOM治療可實(shí)現(xiàn)體重平均減輕3%~7%，一小部分受試者體重減輕超過10%。特別值得一提的是，在對無糖尿病受試者進(jìn)行的II期和III期臨床研究中，索馬魯肽2.4 mg和替西帕肽（每周10 mg或15 mg）的平均體重減輕超過10%。T2D患者的體重減輕明顯較低，表明胰島素抵抗和慢性高血糖與GLP1R激動劑的療效降低相關(guān)。

然而，雖然減肥效果通常從嚙齒動物轉(zhuǎn)化到人類，但歷史上人類的最大減肥效果比嚙齒動物低2~4倍。可以說，嚙齒類動物的相對體重下降幅度更大，因?yàn)樾∈蟊热祟惥哂懈叩馁|(zhì)量比（mass-specific）能量消耗，棕色脂肪組織對代謝率的貢獻(xiàn)更大。因此，小鼠可能更容易受到影響能量消耗的藥物的影響。高質(zhì)量比代謝率需要足夠高的熱量攝入，以防止長期缺乏能量平衡。因此，小鼠在一天內(nèi)可以攝取相當(dāng)于其體重10%以上的食物是合乎邏輯的。因此，與人類相比，藥物抑制食物攝入對嚙齒動物的體重減輕具有更大的動態(tài)范圍和更直接的影響。

葡萄糖和脂質(zhì)代謝。體重下降5%~10%可以改善HbA1c、血壓、血清甘油三酯和HDL膽固醇，這在臨床上具有重要意義。體重適度減輕后觀察到腹部和肝臟脂肪沉積減少，β細(xì)胞功能和胰島素敏感性改善。某些AOM還能夠直接改善血糖控制，從而為心臟代謝結(jié)果提供補(bǔ)充益處。特別是，GLP1R和GIPR激動劑通過增強(qiáng)胰島素分泌和抑制胃排空以減緩葡萄糖進(jìn)入一般循環(huán)來改善血糖。

在一項(xiàng)包括29 018名參與者的大規(guī)模薈萃分析中，使用奧利司他、納曲酮/安非他酮、芬特明/托吡酯和利拉魯肽治療一年后，糖代謝得到了中低程度的改善。除奧利司他外，所有這些藥物低至中度改善了低密度脂蛋白膽固醇，并增加了高密度脂蛋白膽固醇。最近一項(xiàng)為期26周的安慰劑對照II期研究表明，與使用GLP1R選擇性激動劑杜拉魯肽相比，替西帕肽顯著改善了HbA1c、空腹血糖和甘油三酯，且療效更佳。

安全性

新一代的AOM能夠發(fā)揮更大作用，保證安全性是關(guān)鍵挑戰(zhàn)。

大多數(shù)與肥胖相關(guān)的死亡是由心血管疾病（cardiovascular disease, CVD）引起的，因此改善心血管健康是減肥療法的主要目標(biāo)。雖然與肥胖者相比，較瘦的人發(fā)生重大心血管不良事件的風(fēng)險通常較低，但藥物治療減輕體重的方式可能會導(dǎo)致顯著不同的結(jié)果。

安非他明誘導(dǎo)的去甲腎上腺素釋放可通過與血管系統(tǒng)和心臟腎上腺素能受體結(jié)合，導(dǎo)致血壓、心率、心臟收縮力、傳導(dǎo)速度和心臟興奮性增加。由于安非他明對大腦獎賞系統(tǒng)的作用，它們也有一定的濫用風(fēng)險。安非他明濫用引起的對心血管的影響可表現(xiàn)為胸痛、心動過速、呼吸困難、原發(fā)性肺動脈高壓（primary pulmonary hypertension, PPH）、心律失常、急性心肌梗死，甚至心臟驟停。20世紀(jì)40年代，由于擔(dān)憂甲基苯丙胺（去氧麻黃堿）降低體重時的毒性作用而停止使用。芬特明和安非拉酮被設(shè)計用來保持厭食癥活性，但對心血管和大腦獎賞系統(tǒng)的影響大大降低。芬氟拉明和右芬氟拉明因PPH和瓣膜性心臟病的風(fēng)險于1997年停用，而西布曲明因卒中和非致命性心肌梗死的風(fēng)險增加而停用，尤其是在CVD患者中。納曲酮/安非他酮和奧利司他的薈萃分析顯示，血壓有所改善，而芬特明/托吡酯的心血管益處更大。利拉魯肽（每日1.8 mg）和注射用索馬魯肽1 mg已被證明可改善T2D患者的心血管預(yù)后，尤其是心血管死亡、非致命性心肌梗死和非致命性卒中的發(fā)生率降低。

一些突出的肥胖治療靶點(diǎn)引起了科學(xué)界的注意，包括瘦素、胃饑餓素、線粒體解偶聯(lián)劑和生長分化因子15（growth differentiation factor 15, GDF15）（表2）。相比之下，有關(guān)腸促胰島素，尤其是GLP1和胰淀素的研究主要集中于通過同時進(jìn)行的體重下降的經(jīng)驗(yàn)觀察而演變的糖尿病。然而，腸促胰島素生物學(xué)的成熟已產(chǎn)生晚期AOM候選物，它們可能激活GLP1R和/或GIPR。

表2 臨床開發(fā)中的減肥藥物

圖4 GLP1R激動劑對體重和糖代謝的調(diào)節(jié)

基于腸促胰島素的療法

GLP1相關(guān)候選藥物。在過去幾十年中，腸促胰島素生物學(xué)的進(jìn)展產(chǎn)生了一個GLP1R激動劑家族。部分是因?yàn)榭诜﨑PP4抑制劑間接提高了內(nèi)源性GLP1和GIP的濃度以改善血糖控制，而無低血糖風(fēng)險。生物活性激素和合成類似物的腸外給藥增加了循環(huán)藥物濃度，從而增強(qiáng)了血糖控制，增加了對GLP1R激動劑固有的體重降低特性的認(rèn)識。

在使用GLP1R激動劑的初步臨床研究中，體重下降幅度適中，與之前使用其他腸道激素觀察到的結(jié)果基本一致。肽類似物的出現(xiàn)延長和降低了藥代動力學(xué)，同時劑量滴定降低了胃腸道不良反應(yīng)的發(fā)生頻率，共同促成了更持久和更強(qiáng)烈的治療，鞏固了GLP1R激動劑的代謝和體重降低效果。具體的作用機(jī)制是多因素的，腸道、大腦和全身胰島素敏感性的改善對總療效的貢獻(xiàn)有限（圖4）。

2014年底，利拉魯肽3 mg成為首個獲批用于治療肥胖的GLP1R激動劑，約為T2D治療中使用的最高劑量的兩倍。接受利拉魯肽治療1年后的受試者體重平均下降8%，約2/3的患者體重下降超過5%，1/3的患者體重下降超過10%。這些結(jié)果表明，GLP1R激動劑可用于改善代謝，適度降低肥胖患者的體重，同時降低心血管風(fēng)險。 

2021年6月，索馬魯肽2.4 mg獲得批準(zhǔn)用于肥胖或超重成人患者的長期體重管理。在一項(xiàng)為期一年的II期研究中，每日劑量約為大劑量利拉魯肽的10%，體重減輕約為原來的兩倍。一半的研究參與者每日給藥后體重減輕超過15%，而1/3的參與者體重減輕超過20%。在最近一項(xiàng)針對無糖尿病超重患者的III期臨床試驗(yàn)中，每周使用索馬魯肽2.4 mg治療一次，68周后患者體重下降14.9%。FDA最近批準(zhǔn)了索馬魯肽2.4 mg作為輔助藥物治療肥胖。

GIP相關(guān)候選藥物。由于GIP對T2D患者的促胰島素作用減弱，人們對GIPR激動劑用于治療肥胖和T2D持明顯懷疑態(tài)度。此外，可觀的臨床前證據(jù)表明，GIPR拮抗可改善全身能量和葡萄糖代謝。然而，長效（?；〨IPR激動劑可降低野生型和GLP1R基因敲除型肥胖小鼠的體重，GIP通過中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的GIPR信號影響體重。脂肪?；鵊IP單獨(dú)中樞給藥可降低DIO小鼠的體重和食物攝入量，并增加下丘腦中cFOS的神經(jīng)元活性。在外周給藥時，脂肪?；鵊IP可降低野生型和GLP1R基因敲除型肥胖小鼠的體重和食物攝入量。綜上，在一系列臨床前研究中，長效GIPR激動劑已被證明可以降低體重和改善葡萄糖（表2）。

基于腸促胰島素的多重激動劑。研究還發(fā)現(xiàn)了同時靶向GLP1、GIP和/或胰高血糖素受體的多重激動劑。多種候選藥物已進(jìn)入臨床開發(fā)階段（表2）。最突出的方法是將GIP和/或胰高血糖素受體（glucagon receptor, GcgR）激動劑與高效互補(bǔ)的GLP1R激動劑進(jìn)行單分子結(jié)合。與藥代動力學(xué)匹配的GLP1R激動劑相比，曾與GLP1R激動劑化學(xué)整合的GIPR激動劑在小鼠體內(nèi)顯示出代謝益處和體重減輕。除了通過依賴于GLP1R的機(jī)制降低體重和食物攝入外，GIP激動劑可能有多種原因?yàn)镚LP1治療提供補(bǔ)充代謝益處。

重要的是，已經(jīng)報道了兩種單分子長效GIPR/GLP1R聯(lián)合激動劑的II期結(jié)果。第一種是NN9709（之前稱MAR709和RG7697）（表2），適合每日一次皮下注射，在人類GLP1R和GIPR中表現(xiàn)出平衡的高效力。與安慰劑相比，NN9709在為期12周的T2D II期研究中降低了血糖、體重和總膽固醇。然而，與劑量滴定的利拉魯肽相比，體重的改善沒有統(tǒng)計學(xué)差異。

與GLP1R相比，替西帕肽（之前稱LY3298176）對人類GIPR的相對效力增加了5倍。在一項(xiàng)T2D患者的II期試驗(yàn)中，與每周一次的特異性GLP1R激動劑相比，替西帕肽治療26周在HbA1c和體重降低方面均有顯著優(yōu)越性。在最高劑量下，血糖控制異常強(qiáng)勁，近1/3的患者達(dá)到HbA1c<5.7%，這些糖尿病患者的體重減輕超過10%?？偟膩碚f，這些結(jié)果引起了人們對GIPR/GLP1R聯(lián)合激動劑的極大興趣。在最近一項(xiàng)針對超重T2D患者的III期試驗(yàn)中，與使用1 mg索馬魯肽治療相比，在所有試驗(yàn)劑量下，替西帕肽均顯示出更好的降低HbA1c和體重的能力。

GLP1R激動劑與GcgR激動劑的聯(lián)合治療旨在采用不止一種機(jī)制來減輕體重（分別是食欲抑制、產(chǎn)熱和脂解），同時將高血糖風(fēng)險降至最低。兩種GLP1R/GcgR聯(lián)合激動劑（cotadutide，之前為MEDI0382和SAR425899）的臨床結(jié)果已有報道。在一項(xiàng)針對超重和肥胖T2D患者的為期54周的IIb期研究中，與安慰劑相比，cotadutide降低了體重和肝臟脂肪含量，改善了葡萄糖耐量。平均體重減輕約5%，15.5%的患者體重減輕超過10%，而服用1.8 mg利拉魯肽的患者體重減輕超過5.8%。

2015年，首次報告了三重激動劑（LP1R單激動劑和匹配的GLP1R/GIPR聯(lián)合激動劑）可顯著降低DIO小鼠體重和血漿膽固醇。三重激動劑NN9423已進(jìn)入臨床研究，尚待報道結(jié)果。其他候選藥物包括一系列脂肪?；瘑畏肿覩LP1R/GIPR/GcgR三重激動劑和Fc融合。HM15211目前正在進(jìn)行治療非酒精性脂肪性肝炎的早期臨床試驗(yàn)（表2）。LY3437943（GGG）是一種GIP/GcG/GLP1三重激動劑，適合每周給藥一次。在I期臨床試驗(yàn)中，T2D患者接受12周的治療后，體重減輕程度明顯高于使用替西帕肽的患者，且降糖效果相同。

瘦素、瘦素增敏劑和MC4激動劑

1994年瘦素的發(fā)現(xiàn)加深了我們對外周激素如何向大腦發(fā)出信號以調(diào)節(jié)能量平衡的理解。瘦素的缺失會導(dǎo)致嚴(yán)重的代謝紊亂，包括極度貪食、脂肪營養(yǎng)不良和下丘腦閉經(jīng)。幾項(xiàng)臨床研究證實(shí)rDNA衍生的人類瘦素對治療下丘腦閉經(jīng)的有效性，在ob/ob小鼠中補(bǔ)充瘦素足以恢復(fù)生育力。Metreleptin（胰淀素藥物）于2014年獲得FDA批準(zhǔn)，并于2018年獲得歐洲藥物管理局（EMA）批準(zhǔn)，用于治療脂肪營養(yǎng)不良，補(bǔ)充瘦素在很大程度上可使先天性瘦素缺乏患者和神經(jīng)性厭食癥患者的代謝和神經(jīng)內(nèi)分泌恢復(fù)正常。然而，盡管補(bǔ)充瘦素對先天性瘦素缺乏癥患者有效，但在常見的多基因肥胖情況下，瘦素幾乎不能降低體重。雖然瘦素似乎不能作為治療普通肥胖的獨(dú)立療法，但它與pramlintide（胰淀素藥物）的聯(lián)合使用可使體重超標(biāo)者的體重減輕比單獨(dú)使用任何一種藥物都要多。在與exendin 4、FGF21或GLP1/胰高血糖聯(lián)合治療后，瘦素反應(yīng)性的改善也已在臨床前得到證實(shí)。此外，植物源性小分子如celastrol和withaferin A已被證明通過改善瘦素敏感性來降低體重（表2）。

瘦素通過激活A(yù)RC中的POMC神經(jīng)元調(diào)節(jié)能量代謝，同時抑制同一區(qū)域的AgRP神經(jīng)元。POMC神經(jīng)元投射到室旁核（paraventricular nucleus, PVN），在那里它們通過激活大腦MC4R來誘導(dǎo)飽腹感。過去30年中已開發(fā)出一系列MC4R激動劑，并顯示其可降低實(shí)驗(yàn)性DIO動物的體重和食物攝入量。但由于體重減輕不足或升高血壓等不良反應(yīng)，MC4R激動劑被停用，包括LY2112688（禮來）、MC4-NN-0453（諾和諾德）、MK-0493（默克）和AZD2820（阿斯利康）。相比之下，由Rhythm Pharmaceuticals公司開發(fā)的MC4R激動劑setmelanotide對猴子和人類的心率和血壓沒有影響。Setmelanotide在先天性缺乏POMC或LEPR的人類中表現(xiàn)出明顯的體重減輕，并且在III期臨床試驗(yàn)中耐受性良好，無任何重大不良反應(yīng)。FDA于2020年11月批準(zhǔn)setmelanotide用于治療POMC、PCSK1或LEPR缺乏的肥胖患者。

胰淀素

胰淀素（也稱為IAPP）是一種與胰島素共同分泌的肽，通過對飽腹感路徑的中樞控制來減少食物攝入。胰淀素激活特定受體，包括降鈣素基因相關(guān)肽（calcitonin gene-related peptide, CGRP）的受體。雖然胰淀素對能量代謝的主要作用是通過增加飽腹感來介導(dǎo)的，但已經(jīng)證明胰淀素也會影響對飲食享受的控制，包括減少進(jìn)食獎賞神經(jīng)回路。胰淀素的厭食潛力促進(jìn)了基于大鼠的胰淀素合成類似物pramlintide的開發(fā)。

FDA批準(zhǔn)pramlintide單獨(dú)用于使用進(jìn)餐胰島素的T1D和T2D患者，或與二甲雙胍或磺脲類口服藥物聯(lián)合使用。重要的是，pramlintide對減少食物攝入和體重的作用不僅限于葡萄糖代謝受損的患者。因此，其他具有改進(jìn)藥代動力學(xué)的胰淀素類似物被視為AOM。胰淀素激動劑與瘦素或降鈣素受體激動劑等其他藥物聯(lián)合使用似乎對減肥特別有用。

人類胰淀素受體亞型是降鈣素受體與受體活性調(diào)節(jié)蛋白的復(fù)合物。最近，雙作用胰淀素和降鈣素受體激動劑（dual-acting amylin and calcitonin receptor agonist, DACRA）被開發(fā)為潛在的AOM（表2）。此外，長效胰淀素類似物cagrilintide已成功完成了一項(xiàng)Ib期試驗(yàn)（表2），并在隨后與索馬魯肽聯(lián)合進(jìn)行的研究中取得了良好的進(jìn)展，可能會增強(qiáng)長期療效。

胃饑餓素

胃饑餓素（Ghrelin）是一種主要由胃內(nèi)P/D1細(xì)胞分泌的肽激素，作用于下丘腦以刺激食物的攝入。胃饑餓素可以抑制胰島素的分泌，有升高血糖的效果，并能導(dǎo)致體重的增加。但胃饑餓素能否作為治療肥胖的靶點(diǎn)仍具有爭議，據(jù)報道在體重較輕人群和厭食癥患者中，?；?胃饑餓素的循環(huán)濃度升高，而在一些肥胖人群中濃度較低。目前為止，靶向胃饑餓素的藥物發(fā)現(xiàn)尚未發(fā)現(xiàn)經(jīng)過臨床驗(yàn)證的AOM藥物，但胃饑餓素仍是唯一已知的能夠增加饑餓感并有效激活驅(qū)動食欲的下丘腦AGRP神經(jīng)元的循環(huán)信號。

除以上AOM藥物開發(fā)新策略外，線粒體解偶聯(lián)劑、GDF15和酪氨酸肽等方法也逐漸受到廣泛關(guān)注，被認(rèn)為是有潛力的肥胖治療手段。

總結(jié)

肥胖的藥物治療有著悠久的歷史，也有許多令人失望的地方。失敗的原因有很多，包括在預(yù)測心血管安全性方面的轉(zhuǎn)化有限和患者的異質(zhì)性。肥胖患者經(jīng)常面臨血管疾病的高風(fēng)險，并患有很多共病使得對藥物安全性評估更加復(fù)雜。

最近索馬魯肽和替西帕肽的結(jié)果顯示，兩種藥物的平均體重減輕都超過了10%，激發(fā)了人們的信心。臨床應(yīng)用將繼續(xù)把重點(diǎn)放在相對療效和安全性上。Setmelanotide和瘦素分別被證明在瘦素能-黑素皮質(zhì)素能途徑基因先天性缺陷個體的肥胖治療中取得成功。這些成功為未來其他單基因形式的研究途徑指明方向。正在進(jìn)行的臨床研究將確定比索馬魯肽和替西帕肽更有效的藥物是否可能達(dá)到與減肥手術(shù)相當(dāng)?shù)寞熜А?/span>