近年來對于非腫瘤的研究者們而言，代謝綜合征成為了炙手可熱的香餑餑。代謝綜合征是由于共同的暴露因素（如高脂、高糖、高膽固醇等），導致多個系統(tǒng)共同出現(xiàn)系列的代謝相關(guān)癥狀。涉及到了動脈粥樣硬化、高脂血癥、糖尿病、非酒精性脂肪性肝病、腎損害等多種疾病。因為代謝綜合征涉及的范圍廣，學科融合度高，故而有很高的研究價值。

今天就帶大家來精讀一篇藥物治療代謝綜合征的相關(guān)研究，文章發(fā)表于Journal of Advanced Research（10.479分）的Amelioration of type 2 diabetes by the novel 6, 8-guanidyl luteolin quinone-chromium coordination via biochemical mechanisms and gut microbiota interaction。本文主要講述了基團修飾后的木犀草素通過腸道菌群與生化機制緩解2型糖尿病的分子機制。

一、研究背景

2型糖尿病以及相關(guān)的代謝綜合征是嚴重的公共衛(wèi)生問題，目前治療手段仍然較為有限。木犀草素此前被發(fā)現(xiàn)對治療高脂血癥有較好的效果，但是對于治療代謝綜合征的效果仍不明確。因此本文作者通過木犀草素的化學修飾產(chǎn)物對糖尿病小鼠的處理，以及小鼠腸道菌群移植來探究治療代謝綜合征新的藥物靶點。

二、研究思路解析

第一部分：藥物的化學修飾

首先作者介紹了本研究中6, 8-胍基-醌-鉻配位木犀草素（后文簡稱GLQ.Cr）的合成以及化學修飾的過程。木犀草素是一種植物來源的類黃酮，具有廣泛的藥理活性。目前對木犀草素的研究主要集中在其用于預(yù)防高脂血癥，作者根據(jù)其藥理學的特點對這一藥物進行了一定的化學修飾，使其可能更加適用于代謝綜合征的治療。這一步的內(nèi)容較為專業(yè)，但是非常必要的背景知識。

第二部分：藥物的藥效評估

作者直接以動物實驗作為切入點。在本實驗中設(shè)置了7個組，其中第一組喂養(yǎng)普通飲食作為正常對照組(Normal組)。其余六組喂養(yǎng)高糖高脂飲食（HFHS飲食）及聯(lián)用鏈脲佐菌素 (STZ) 溶液構(gòu)建糖尿病代謝綜合征模型。在這六個糖尿病組中，選取一組為模型組（Model組），其他五組為藥物處理組。分別為6,8-胍基木犀草素醌組（GLQ組，作為未修飾的藥物對照）、6, 8-胍基-醌-鉻配位木犀草素組（GLQ.Cr，即本文主要的處理組）、三個藥物前體化合物對照組：LUT組、MH組、CrY組。

他們的研究首先發(fā)現(xiàn)正常組FBG水平明顯低于其他組，說明T2DM模型建立成功。隨后發(fā)現(xiàn)GLQ.Cr組空腹血糖水平較其他藥物處理組明顯降低。血漿中促炎因子IL-6表達明顯降低、抗炎因子IL-10表達明顯升高，HOMA-IR糖耐量受損指數(shù)也明顯降低。

組織學染色可以看到模型組肝細胞紊亂、大量脂滴空泡、盲腸絨毛萎縮、黏膜下層增厚，表明肝和盲腸組織功能受損，用 GLQ 和 GLQ.Cr 治療顯著改善了肝臟和盲腸的形態(tài)。以上的結(jié)果表明GLQ.Cr這個藥物對治療糖尿病、非酒精性脂肪性肝病、腸道損傷等代謝綜合征相關(guān)病理改變有較好的治療效果。

第三部分：明確藥物的作用機制

在這部分內(nèi)容中，作者進行了兩批RNA轉(zhuǎn)錄組測序，分別比較了Normal組/Model組以及GLQ.Cr組/Model組的差異基因以及相關(guān)的富集通路。他們發(fā)現(xiàn)這些差異基因主要與類固醇生物合成、PPAR信號通路、萜類骨架生物合成和細胞外基質(zhì)受體相互作用有關(guān)。隨后課題組通過qPCR驗證了Cd36、Fabp、Pparg、Cyp4a14、Scd這五個重要脂質(zhì)代謝基因的表達，發(fā)現(xiàn)這些基因的變化趨勢與轉(zhuǎn)錄組測序的結(jié)果是類似的。這些結(jié)果表明GLQ.Cr的確是通過脂質(zhì)代謝等生化途徑改善代謝綜合征的進展。

隨后作者檢測了藥物處理后小鼠腸道菌群的變化，發(fā)現(xiàn)GLQ.Cr處理后厚壁菌門和擬桿菌門是小鼠盲腸中的優(yōu)勢菌，占腸道菌群總量的 90% 以上。GLQ和GLQ.Cr組厚壁菌門與擬桿菌門（F/B）比值顯著低于模型組，表示腸道屏障功能明顯增強。GLQ.Cr組乳酸桿菌的相對豐度顯著高于模型組，乳酸桿菌可以產(chǎn)生有機酸、細菌素和其他具有抗微生物和抗炎作用的物質(zhì)，從而維持腸道環(huán)境的平衡。而GLQ.Cr組副桿菌屬、毛梭菌屬和脫硫弧菌的相對豐度顯著低于模型組，副擬桿菌屬、毛梭菌屬和脫硫弧菌屬的相對豐度增加會引起炎癥和胰島素抵抗。以上結(jié)果表明GLQ.Cr藥物處理后可以改變小鼠腸道菌群豐度，改善炎癥反應(yīng)與胰島素功能。

第四部分：運用糞菌移植技術(shù)治療代謝綜合征

在此部分中作者為了驗證腸道菌群對2型糖尿病的調(diào)節(jié)作用，首先用抗生素和聚乙二醇生理鹽水對受體組（糖尿病小鼠）進行處理，以消除大部分腸道菌群，然后將供體組（GLQ.Cr）的腸道菌群移植到受體組中。受體組小鼠的體重在灌胃兩周后顯著增加。此外，受體組小鼠FBG、OGTT、AUC、IL-6、HOMA-IRI 等胰島素受損指標顯著低于糖尿病模型組，而 IL-10、HOMA-β 和 HOMA-ISI 等保護指數(shù)的趨勢相反。此外，與模型組相比，受體小鼠肝臟和盲腸的組織形態(tài)學和胰島功能明顯改善，這些表明使用GLQ.Cr處理后的小鼠菌群移植到糖尿病小鼠腸道中可以顯著改善糖尿病小鼠的代謝綜合征。

第五部分：糞菌移植治療代謝綜合征的分子機制

為進一步探明菌群移植治療代謝綜合征的分子機制，作者對移植后小鼠進行了腸道菌群測序。對與模型組相比，正常組和受體組厚壁菌門的相對豐度顯著降低，而擬桿菌門的相對豐度顯著增加。模型組的F/B比明顯高于正常組和接受組。GLQ.Cr 組與模型組的比較顯示，與模型組相比，正常組和受體組乳酸桿菌、異列藻屬、擬桿菌屬和瘤胃梭菌的相對豐度顯著增加，而短鏈單胞菌和假單胞菌的相對豐度顯著降低，這與前面藥物造模時腸道菌群的改變相一致。

三、總結(jié)

這篇文章的研究深度屬于一般，并沒有對作用機制進行非常深入的研究，但是仍然能發(fā)表在10分以上的雜志上，有很多的亮點值得我們學習。首先作者最大的亮點是對藥物的修飾，使藥物有了新的作用機制，這一點對于藥物的臨床轉(zhuǎn)化研究意義重大。不僅如此作者對于代謝綜合征的研究套路非常值得我們學習。

對于代謝綜合征而言，通常是多個器官的共同作用。很多研究者只把研究重點放在某一個器官或者系統(tǒng)上，其實限制了整項研究的廣度。如肥胖、非酒精性脂肪性肝病、糖尿病等代謝相關(guān)疾病都是序貫發(fā)生的，因此在研究中加入其他相關(guān)系統(tǒng)的內(nèi)容，不需要做的非常深入就可以會自己的研究增色不少。本文就是一個很好的例子，將多個系統(tǒng)串聯(lián)起來，非常工整。

最后文章使用了腸道菌群移植這個火熱的技術(shù)。腸道菌群進來研究如火如荼，有很多的分子機制值得挖掘。本文中用藥物治療后的小鼠腸道菌群移植到糖尿病小鼠中發(fā)現(xiàn)有較好的效果，并且對機制進行了一定的探究，就把故事講的比較完整了，工作量不大，非常值得我們借鑒。

來源：https://www./science/article/pii/S2090123222001291?via%3Dihub

編輯：Catherine