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IBD營養(yǎng)專輯——第七篇。 作者｜上海瑞金醫(yī)院消化內(nèi)科 孫菁 來源｜醫(yī)學(xué)界消化頻道 更多精彩請(qǐng)點(diǎn)擊： Mucosal Healing in Inflammatory Bowel Diseases: Is There a Place for Nutritional Supplementation? 【摘要】腸黏膜炎癥后進(jìn)展期的黏膜愈合（MH）與患者臨床病情的持續(xù)緩解，住院率和手術(shù)切除率的下降有關(guān)，這解釋了為什么MH被越來越多地視為完全治療的目標(biāo)和臨床試驗(yàn)的終點(diǎn)。腸MH是一個(gè)復(fù)雜的過程，它通過一系列必經(jīng)的步驟來修復(fù)組織結(jié)構(gòu)和功能。這些步驟包括上皮細(xì)胞遷移和增殖，細(xì)胞分化，上皮屏障功能的修復(fù)和細(xì)胞凋亡的調(diào)節(jié)。極少數(shù)研究評(píng)估了腸MH對(duì)于宏量和微量營養(yǎng)素的需求以及這些營養(yǎng)素對(duì)于腸MH的影響，已有的絕大部分?jǐn)?shù)據(jù)都來自動(dòng)物和細(xì)胞實(shí)驗(yàn)。這些數(shù)據(jù)表明，補(bǔ)充特定氨基酸包括精氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸、蘇氨酸、甲硫氨酸、絲氨酸、脯氨酸、氨基酸衍生物以及多胺有利于MH。在實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭邪l(fā)現(xiàn)由未消化的多糖和蛋白質(zhì)衍生的氨基酸通過微生物產(chǎn)生的短鏈脂肪酸對(duì)腸MH也有一定裨益。關(guān)于脂質(zhì)的支持治療，雖然V-3和V-6脂肪酸的作用仍然有爭議，但是內(nèi)源性前列腺素合成對(duì)MH似乎是必要的。除此之外，我們多次檢測到炎癥性腸病的患者中缺乏微量營養(yǎng)素中的若干維生素和礦物質(zhì)，并推測其中一部分微量營養(yǎng)素（維生素A、維生素D3、維生素C和鋅）有利于MH。在未來的臨床研究及其他研究中，應(yīng)評(píng)估膳食化合物作為輔助營養(yǎng)干預(yù)時(shí)對(duì)炎癥性腸黏膜MH的影響。 【關(guān)鍵詞】腸黏膜愈合；炎癥性腸??；營養(yǎng)支持 文獻(xiàn)來源：Inflamm Bowel Dis 2015;21:198–207 炎癥性腸?。↖BD）以加重性免疫功能相關(guān)的腸黏膜的改變以及未知的病因?yàn)樘攸c(diǎn)。 IBD包括潰瘍性結(jié)腸炎（UC）和克羅恩?。–D），兩者都是以黏膜慢性炎癥交替性復(fù)發(fā)和緩解為特點(diǎn)的。CD緩解期，發(fā)炎的黏膜可逐漸愈合以至所有黏膜潰瘍完全消失，但是這個(gè)治療終點(diǎn)在臨床實(shí)踐中很難實(shí)現(xiàn)。對(duì)于UC患者，黏膜愈合（MH）被定義為在腸腔黏膜所有可視區(qū)域內(nèi)不存在組織糟脆、出血、糜爛和潰瘍。最近研究表明，進(jìn)展性MH似乎與持續(xù)臨床緩解，改善預(yù)后以及降低住院率和手術(shù)切除率密切相關(guān)。這解釋了為什么即使MH并不意味著IBD的治愈，MH仍可被視為CD和UC完全治療的目標(biāo)和臨床試驗(yàn)的終點(diǎn)。最近一份關(guān)于CD的專家共識(shí)提出： MH可作為CD相關(guān)的且可實(shí)現(xiàn)的目標(biāo)以及長期疾病進(jìn)展的預(yù)測參數(shù)。 盡管關(guān)于IBD藥物治療的報(bào)道多不勝數(shù)，但是目前仍缺乏關(guān)于膳食化合物和營養(yǎng)支持對(duì)改善IBD中的MH的研究。 當(dāng)然，絕大多數(shù)此類研究提到了膳食化合物對(duì)黏膜炎癥進(jìn)程的影響，且該主題多篇綜述皆有論述。 因此，本文著重探討那些之前被推斷能夠促進(jìn)小腸MH的膳食復(fù)合物。 我們簡述了MH在IBD中所涉及的機(jī)制，并檢驗(yàn)在這個(gè)過程中潛在有益的膳食組分。為此，我們將從動(dòng)物和細(xì)胞模型實(shí)驗(yàn)與臨床研究中獲得的有限數(shù)據(jù)一起整合并呈現(xiàn)。 1 腸黏膜愈合（MH） 腸上皮層是單細(xì)胞層，它是腸腔內(nèi)容物和Claude Bernard在130多年前定義的“環(huán)境因素”之間的界線。腸上皮作為腸腔中化合物和微生物的選擇性屏障，幾天就更新一次。這種更新通過多能干細(xì)胞的不對(duì)稱有絲分裂及其子細(xì)胞遷移來實(shí)現(xiàn)。細(xì)胞在遷移的同時(shí)分化成為具有吸收，產(chǎn)生粘液和腸內(nèi)分泌等相關(guān)生理功能的細(xì)胞系。完全成熟的細(xì)胞最終通過脫離誘導(dǎo)的凋亡（脫落）這一過程被剝離到管腔中，繼而消失。 在IBD中，由于上皮細(xì)胞的缺失，該屏障遭到破壞，導(dǎo)致固有層基質(zhì)與腸腔中的化合物及微生物相接觸。 當(dāng)這種破壞有限時(shí)，來自傷口邊緣的上皮下干細(xì)胞產(chǎn)生有活力的上皮細(xì)胞，通過其遷移使腸上皮連續(xù)性得以重建，這一過程使黏膜修復(fù)成為可能。隨后周圍的細(xì)胞增殖加劇干預(yù)重建受損區(qū)域。在修復(fù)過程中，緊鄰傷口的細(xì)胞通過細(xì)胞骨架的重組和微絨毛的喪失失去了經(jīng)典的吸收性上皮細(xì)胞的極化狀態(tài)。這些細(xì)胞將突起（片狀偽足）延伸到裸露區(qū)域使傷口閉合。 當(dāng)黏膜損傷更嚴(yán)重時(shí)，局部干細(xì)胞的再生能力不足以使組織愈合。在這種情況下，骨髓來源的間質(zhì)干細(xì)胞遷移到胃腸壁分化成為間充質(zhì)細(xì)胞，如肌成纖維細(xì)胞，繼而參與黏膜的修復(fù)過程 。我們也在實(shí)際中觀測到與正常固有層相比，結(jié)腸炎患者的固有層中肌成纖維細(xì)胞數(shù)量明顯增加。傷口愈合被認(rèn)為是修復(fù)組織結(jié)構(gòu)和功能所必需的步驟，而纖維化是腸黏膜損傷后導(dǎo)致的不良組織修復(fù)的病理生理反應(yīng)。因此，科學(xué)界當(dāng)前的挑戰(zhàn)是在不促進(jìn)組織纖維化的前提下找到加速M(fèi)H的方法。 2 腸MH的相關(guān)機(jī)制 活動(dòng)性IBD后與MH相關(guān)的不同因素和機(jī)制有很多。腸上皮細(xì)胞（IEC）中信號(hào)通路調(diào)節(jié)可以起到促進(jìn)增殖，促進(jìn)遷移以及抗細(xì)胞凋亡的作用。盡管詳述MH中涉及的生長因子和細(xì)胞因子及其作用機(jī)制的超出了本文的范圍（請(qǐng)讀者自行參考關(guān)于該主題的綜述），但是其中關(guān)于MH的概述對(duì)我們研究營養(yǎng)支持能改善MH的機(jī)制具有借鑒意義。最近一些研究腸MH的文章提出許多蛋白質(zhì)似乎參與上皮細(xì)胞的修復(fù)和MH。腸道傷口愈合取決于上皮細(xì)胞的遷移，增殖，分化和凋亡這幾個(gè)過程的精確平衡。以膳食化合物（特別是在IBD中減少的成分）作為能量底物、合成代謝中的大分子的前體、以及具有信號(hào)功能的試劑來干預(yù)這些過程可改善腸道MH。 2.1細(xì)胞骨架的重塑和細(xì)胞遷移 細(xì)胞遷移是上皮細(xì)胞伸長和遷移覆蓋裸露表面的過程，其對(duì)上皮細(xì)胞修復(fù)而言是不可或缺的。腸道結(jié)構(gòu)的破壞是慢性腸道炎癥的共同特征。幾個(gè)跨膜蛋白建立并維持著細(xì)胞間粘附關(guān)系。其中一種名為E-鈣黏蛋白的細(xì)胞間粘附介質(zhì)通過與連環(huán)素和其他蛋白質(zhì)的相互作用與肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架相連，從而使細(xì)胞間黏附。有研究檢測到在UC上皮潰瘍周圍的黏膜邊緣，缺少正常的膜E-鈣黏蛋白和連環(huán)素。連環(huán)素及其復(fù)合物不僅是“細(xì)胞間膠粘劑”，還是細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的整合組分，其連接著膜與下游細(xì)胞質(zhì)和細(xì)胞核。 E-鈣黏蛋白對(duì)傷口愈合過程中的細(xì)胞遷移至關(guān)重要。 破壞E-鈣粘蛋白介導(dǎo)的細(xì)胞-細(xì)胞間連接可導(dǎo)致胞質(zhì)β-連環(huán)素的積累，以至于β-連環(huán)素核易位后啟動(dòng)Wnt / Frizzled信號(hào)通路。β-連環(huán)素/ T細(xì)胞因子/淋巴增強(qiáng)子結(jié)合因子轉(zhuǎn)錄因子復(fù)合物的形成最終導(dǎo)致Wnt靶基因等在炎癥應(yīng)答中涉及組織修復(fù)和重建的基因的表達(dá)。腸上皮中的細(xì)胞間粘附蛋白可能在細(xì)胞粘附形成和細(xì)胞遷移中，以及在MH期間控制細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中都發(fā)揮著重要作用。Wnt信號(hào)還通過調(diào)節(jié)Ephrin B（EphB）家族的受體及其配體的表達(dá)來調(diào)節(jié)隱窩中的細(xì)胞定位。EphB信號(hào)參與上皮細(xì)胞有序地沿著隱窩軸遷移的過程。此外，整合素相關(guān)的激酶在隱窩-絨毛軸穩(wěn)態(tài)的維持中起著關(guān)鍵作用。 除此之外，三葉因子肽（TFF）似乎是通過E-鈣黏蛋白/連環(huán)素復(fù)合物在細(xì)胞間連接處的生理改變來促進(jìn)細(xì)胞遷。盡管大家廣泛認(rèn)可TFF肽具有促催化活性及保護(hù)并修復(fù)上皮的重要作用，但是介導(dǎo)這些過程的細(xì)胞機(jī)制尚未完全理解。 TFF肽提供了一條替代促轉(zhuǎn)移通路，當(dāng)TGFβ依賴通路受損傷時(shí)，該替代通路不受影響。 E-鈣粘蛋白的喪失使得細(xì)胞間連接中斷，從而導(dǎo)致細(xì)胞遷移。創(chuàng)口周圍的IEC失去柱狀極化。這種形態(tài)學(xué)改變是由于小GTP酶激活而導(dǎo)致的肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架重組。 例如，上皮生長因子誘導(dǎo)的腸隱窩細(xì)胞遷移需要Ras樣GTP酶Rho（如RhoA）才可以恢復(fù)黏膜的完整性。在該轉(zhuǎn)移去分化中，上皮細(xì)胞失去其表型和功能特征，獲得間充質(zhì)細(xì)胞的特征，該過程被稱為上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化。而上皮修復(fù)涉及這個(gè)強(qiáng)烈依賴于TGFβ通路的過程。 2.2 增殖 Wnt信號(hào)通路通過促進(jìn)增殖相關(guān)的基因轉(zhuǎn)錄，從而利于上皮干細(xì)胞和早期祖細(xì)胞的維持。腸干細(xì)胞龕的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子的表達(dá)受Hedgehog信號(hào)的控制。小腸上皮中Indian Hedgehog的缺失會(huì)啟動(dòng)腸道傷口修復(fù)系統(tǒng)。Hedgehog信號(hào)傳導(dǎo)限制Wnt靶向基因在體內(nèi)結(jié)腸隱窩基底的表達(dá)。局灶性黏附激酶（FAK，也稱為蛋白酪氨酸激酶2）是一種細(xì)胞質(zhì)酪氨酸激酶蛋白，其可在局灶性黏附中聚集（即在細(xì)胞外基質(zhì)中的生長的細(xì)胞之間形成），它具有調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖并介導(dǎo)細(xì)胞存活的功能。事實(shí)證明，在缺乏FAK的情況下，結(jié)腸上皮修復(fù)能力在急性葡聚糖硫酸鈉誘導(dǎo)的炎癥損傷后顯著受損。這表明FAK是體內(nèi)炎癥損傷應(yīng)答中粘附介導(dǎo)的存活和增殖的調(diào)節(jié)因子。此外， IL-33通過促進(jìn)上皮增殖和粘液產(chǎn)生，已被證明在上皮恢復(fù)和修復(fù)中有著重要作用。相反，參與腸上皮穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)的其它信號(hào)通路可限制結(jié)腸炎癥后傷口修復(fù)，如Dkk1，它是一種抑制Wnt / β-連環(huán)素信號(hào)通路的分泌蛋白。事實(shí)上，Dkk1的缺失可以誘導(dǎo)實(shí)驗(yàn)性結(jié)腸炎后傷口修復(fù)相關(guān)的強(qiáng)烈增殖應(yīng)答。 2.3 分化和上皮屏障功能 在IEC遷移和增殖后，細(xì)胞分化形成正常的絨毛結(jié)構(gòu)，并恢復(fù)吸收/分泌功能。在參與分化的因素中，成熟結(jié)腸細(xì)胞表達(dá)的Indian Hedgehog通過負(fù)向調(diào)節(jié)Wnt通路來調(diào)控其在體外和體內(nèi)的分化。 FAK（蛋白酪氨酸激酶2）也參與分化過程并介導(dǎo)促進(jìn)腸膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)腸道愈合。 上皮通透性增加是IBD的共同特征，盡管涉及該現(xiàn)象的細(xì)胞機(jī)制尚未被完全認(rèn)知。因此，有助于調(diào)節(jié)封閉細(xì)胞之間的細(xì)胞旁間隙的緊密連接復(fù)調(diào)節(jié)合物及增強(qiáng)上皮屏障功能的因子可以促進(jìn)腸上皮修復(fù)。最近的研究新發(fā)現(xiàn)蛋白C系統(tǒng)可以通過調(diào)節(jié)緊密連接蛋白表達(dá)和促進(jìn)MH來調(diào)控腸壁通透性。此外，腸細(xì)胞中的STAT5信號(hào)傳導(dǎo)不僅可以保護(hù)緊密連接的屏障功能，還可以促進(jìn)腸黏膜傷口愈合。而TFF肽除了可以促遷移和抗細(xì)胞凋亡之外，也有促進(jìn)黏膜病變?cè)隗w內(nèi)的愈合的作用。事實(shí)證明，伴隨著與閉鎖蛋白的結(jié)合增加，TFF3肽通過上調(diào)促緊密連接蛋白的密封蛋白-1以及重新分布細(xì)胞質(zhì)到細(xì)胞間膜的ZO-1來穩(wěn)定這些連接。相反，上皮到間質(zhì)轉(zhuǎn)化會(huì)因?yàn)榭缒ゐじ绞荏wE-鈣黏蛋白的表達(dá)抑制而導(dǎo)致緊密連接的破壞及IEC頂端 -基底極性的消失。 2.4 凋亡 IBD中炎癥狀態(tài)下P53介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡十分常見。因此，在錨定依賴性上皮細(xì)胞必須分離以遷移至裸露區(qū)域的情況下，使它們易于失巢凋亡的抗凋亡性質(zhì)對(duì)上皮修復(fù)至關(guān)重要。 TFF3通過激活NFkB對(duì)IEC具有抗失巢凋亡作用。除了促進(jìn)細(xì)胞存活（以及細(xì)胞增殖和/或分化）的主要信號(hào)通路絲氨酸/蘇氨酸激酶PI3K / Akt之外，絲氨酸/ 蘇氨酸激酶CK2似乎是腸上皮的內(nèi)穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，其不僅可促進(jìn)傷口愈合，還一定程度上保護(hù)炎癥中正常IEC免受細(xì)胞因子誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡。 CK2在Wnt和NFkB通路中調(diào)節(jié)胚胎發(fā)育和癌癥的關(guān)鍵活性作用更支持了CK2對(duì)MH可能具有重要意義的這一觀點(diǎn)。 2.5 MH相關(guān)的其他因子 MH中涉及許多其它因子，包括基底膜中的一些蛋白質(zhì)，如層粘連蛋白（結(jié)腸MH中的細(xì)胞表面受體Trem2）以及循環(huán)因子（如凝血因子XIII）。除此之外，一部分酶（例環(huán)氧酶-2）和IEC分泌的抗微生物肽（如β-防御素2）似乎也參與了MH。 最后，微小RNA（miRNA）可能在這些生物過程中也發(fā)揮了重要作用。 例如，最近的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)在患有IBD（特別是UC）的患者中炎癥黏膜miR-200b的表達(dá)降低，這表明轉(zhuǎn)錄后基因調(diào)節(jié)因子抑制了TGFβ1誘導(dǎo)的上皮至間質(zhì)轉(zhuǎn)化并促進(jìn)了IEC的增殖。 最后這一觀點(diǎn)進(jìn)一步說明腸MH的復(fù)雜性及其所涉及的生物行為之廣。 參與愈合的特殊蛋白在其過量產(chǎn)生時(shí)可能損害MH，這一互相矛盾的事實(shí)使研究進(jìn)一步復(fù)雜化。 例如，盡管增加基質(zhì)金屬蛋白酶活性對(duì)于腸傷口愈合而言是必需的，但是在細(xì)胞因子上調(diào)后，其過度表達(dá)會(huì)導(dǎo)致上皮愈合延遲。 3 飲食化合物在腸MH進(jìn)程中扮演了什么角色？ IBD患者在MH中對(duì)的宏量營養(yǎng)素和微量營養(yǎng)需求仍然沒有達(dá)成共識(shí)。 據(jù)報(bào)道，在CD患者緩解期，微量營養(yǎng)素比的宏量營養(yǎng)素缺乏更普遍。不幸的是，相關(guān)研究大多數(shù)采用了動(dòng)物和細(xì)胞模型，只有少數(shù)臨床研究評(píng)估了特定宏量和微量營養(yǎng)素對(duì)改善腸道MH的潛在效果。而大多數(shù)動(dòng)物和細(xì)胞模型的研究也僅限于探討關(guān)于MH的對(duì)營養(yǎng)化合物的使用效率，對(duì)所涉及的機(jī)制研究甚少。 3.1 腸內(nèi)營養(yǎng)與腸MH IBD患者在疾病的活動(dòng)期，普遍表現(xiàn)為營養(yǎng)狀況不佳。 造成這種營養(yǎng)狀態(tài)的原因包括厭食，腸道吸收不良，腸道損失增加和分解代謝增加。腸道MH功能不良亦可部分歸因于此。 曾有研究提出在IBD患者中存在蛋白質(zhì)-能量營養(yǎng)不良和礦物質(zhì)和維生素缺乏的現(xiàn)象。 Pineton de Chambrun等人曾報(bào)道，CD患兒特定的口服聚合物飲食能有效誘導(dǎo)MH4。 事實(shí)上，最近的數(shù)據(jù)也證實(shí)了特定的腸內(nèi)營養(yǎng)能有效誘導(dǎo)CD小兒患者臨床緩解。而全蛋白的聚合配方比氨基酸配方對(duì)于成人和兒童的臨床緩解似乎更有效。 3.2 蛋白質(zhì)，氨基酸以及相關(guān)的化合物 在IBD患者中，來源于蛋白質(zhì)的氨基酸可能作為合成大分子（DNA，RNA和蛋白質(zhì)）結(jié)構(gòu)單元，作為能量底物，作為炎癥后黏膜損傷區(qū)域中生物活性代謝物的前體。與消耗全蛋白質(zhì)或氨基酸混合物相比，消耗蛋白質(zhì)水解產(chǎn)物可以使人體更快速地?cái)z取氨基酸。據(jù)我們所知，目前尚未有臨床研究探討關(guān)于攝入飲食中蛋白質(zhì)數(shù)量對(duì)腸MH過程的影響。 Jowett等人的研究顯示，相對(duì)于低蛋白質(zhì)攝入的UC患者而言，高蛋白攝入的UC患者在緩解期的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)會(huì)增加3倍。一種對(duì)于該結(jié)果可能的解釋是大腸管腔內(nèi)容物中未消化的蛋白質(zhì)經(jīng)微生物分解產(chǎn)生的有害氨基酸衍生物的代謝產(chǎn)物增加，例如硫化物或氨，當(dāng)其濃度過高時(shí)都可以抑制結(jié)腸細(xì)胞呼吸。Jowett等人的研究闡明了建立MH最佳蛋白質(zhì)攝入量十分困難，且對(duì)UC緩解的患者推薦了一個(gè)蛋白質(zhì)飲食的最大安全劑量。 在嬰兒兔的細(xì)菌性腸炎實(shí)驗(yàn)中，蛋白質(zhì)-熱量營養(yǎng)不良與小腸黏膜修復(fù)延遲有關(guān)。除了所有腸黏膜蛋白質(zhì)的合成以外，特定蛋白質(zhì)的合成也許有助于上皮細(xì)胞遷移，從而促進(jìn)腸黏膜損傷后修復(fù)。 然而，必須嚴(yán)格控制膠原沉積，因?yàn)樵诨|(zhì)降解（特別是通過IL-13作用）下調(diào)后，過量的膠原沉積會(huì)導(dǎo)致纖維化。 動(dòng)物模型和細(xì)胞實(shí)驗(yàn)已經(jīng)為膳食來源的化合物（以及相關(guān)代謝產(chǎn)物）與腸傷口愈合有關(guān)提供了證據(jù)。氨基酸來源的化合物在多種損傷性動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)中均證實(shí)與腸修復(fù)過程相關(guān)，如多胺及其氨基酸前體（精氨酸和鳥氨酸）。最近，Iwashita等人報(bào)道了谷氨酰胺也可以作為大鼠小IEC-18細(xì)胞系中合成多胺的底物。然而，這一研究并沒有太高的價(jià)值，因?yàn)楣劝滨０纷鳛榈孜飼r(shí)比精氨酸在腸細(xì)胞中產(chǎn)生鳥氨酸和多胺的效率還要低。在化療誘導(dǎo)的腸黏膜損傷的大鼠中，鳥氨酸脫羧酶的活性增強(qiáng)（其能將鳥氨酸轉(zhuǎn)化為丁二胺），且增加的多胺在黏膜再生中起了核心作用。大鼠應(yīng)激誘導(dǎo)的黏膜損傷模型相關(guān)研究提出，除了在腸黏膜中內(nèi)源性合成的多胺以外，腸腔內(nèi)的多胺也參與了腸黏膜修復(fù)過程。多胺的這種有益功能似乎部分與其對(duì)創(chuàng)傷后上皮細(xì)胞遷移的影響有關(guān)。此外，多胺還是上皮細(xì)胞生長以及DNA合成所需要的。 經(jīng)腹部放射的大鼠的腸損傷模型表明，給予鳥氨酸α-酮戊二酸（5g/ kg/ d，4天）的飲食能加速腸道愈合并減少細(xì)菌移位。在大鼠模型中， 給予大鼠1g/kg鳥氨酸α-酮戊二酸飲食1天可以加快轉(zhuǎn)移性缺血后小腸黏膜的修復(fù)。精氨酸支持治療（4％，7天）能改善大鼠實(shí)驗(yàn)性腸炎后的腸黏膜修復(fù)。 然而，這項(xiàng)研究沒有指出精氨酸是自身發(fā)揮作用，還是通過轉(zhuǎn)化成其代謝產(chǎn)物來發(fā)揮作用的。 精氨酸衍生的代謝物中，雖然多胺被認(rèn)為對(duì)MH有益，但是一氧化氮與活性氧結(jié)合會(huì)形成強(qiáng)氧化劑，如過氧亞硝酸鹽，從CD和UC患者中獲得的結(jié)腸活檢中觀察到多胺生成過多時(shí)會(huì)導(dǎo)致組織病理損傷。 作為飲食支持用于改善MH的氨基酸中，谷氨酰胺在不同的實(shí)驗(yàn)性腸炎模型中均有部分療效。 實(shí)際上，口服谷氨酰胺（3％）能夠促進(jìn)放射誘導(dǎo)性腸炎的小腸黏膜的愈合。在吻合術(shù)后的大鼠模型中，谷氨酰胺（通過胃管給予12.5％）的早期腸內(nèi)喂養(yǎng)能改善鏡下愈合程度。 谷氨酸在IEC中被高度代謝。據(jù)報(bào)道在化學(xué)誘導(dǎo)的大鼠腸病模型中，以5％谷氨酸鈉的形式給藥5天，能促進(jìn)小腸MH。 此外，在葡聚糖硫酸鈉誘導(dǎo)的結(jié)腸炎中，氨基酸（蘇氨酸15 g / kg，絲氨酸10 g / kg，脯氨酸15 g / kg和半胱氨酸7.2 g / kg）的混合物能促進(jìn)粘蛋白合成。 已知的必需氨基酸蘇氨酸能被腸道高度代謝，而粘蛋白的合成尤其需要大量蘇氨酸。而完整的粘液層對(duì)于腸黏膜損傷后提供“初始密封”是必需的。 最新的研究顯示在大鼠化學(xué)誘導(dǎo)性腸炎的MH階段，飼以谷氨酸鹽（谷氨酸單鈉形式的0.57 g / d），甲硫氨酸（0.31 g / d）和蘇氨酸（0.50 g /d ）10天后，在不影響炎癥自主消退的同時(shí)結(jié)腸黏膜的再生/再上皮化得到改善122。在該實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭?，在結(jié)腸炎誘導(dǎo)后3天，就可觀察到黏膜再生/再上皮化，盡管此時(shí)黏膜的炎癥仍然很嚴(yán)重，這表明飲食支持可以部分分開影響MH和炎癥進(jìn)程。 3.3 碳水化合物 目前關(guān)于探討碳水化合物飲食對(duì)腸道MH的影響的研究較少。 有研究顯示補(bǔ)充1％果膠可以改善實(shí)驗(yàn)性結(jié)腸吻合術(shù)后大鼠的黏膜愈合。 3.4 短鏈脂肪酸 短鏈脂肪酸（SCFAs）是膳食纖維，抗性淀粉和蛋白質(zhì)來源的氨基酸微生物代謝的終產(chǎn)物，是結(jié)腸上皮細(xì)胞的主要能量來源。SCFAs，尤其是丁酸鹽， 已被證實(shí)有助于化學(xué)誘導(dǎo)的腸損傷以及結(jié)腸吻合后的腸MH 。 此外，研究表明丁酸鹽通過在結(jié)腸細(xì)胞中的氧化來控制其細(xì)胞內(nèi)濃度，因此它對(duì)基因表達(dá)的影響與細(xì)胞生長相關(guān)。Pl?ger等人已經(jīng)探討了丁酸鹽對(duì)結(jié)腸愈合的潛在影響。作者在文章中強(qiáng)調(diào)SCFA通過修復(fù)緊密連接，特別是通過影響密封蛋白-1，閉鎖蛋白，ZO-1和ZO-2的表達(dá)來直接促進(jìn)MH。在獲得的UC患者的結(jié)腸活檢標(biāo)本中發(fā)現(xiàn)，濃度在0.1和1.0 mM之間的丁酸鹽也能使粘液合成增多。在大鼠模型中，使用高丁酸鹽濃度（100 mM）的灌腸劑后粘蛋白-2基因表達(dá)增加。在大鼠的腸吻合模型中，丁酸鹽灌腸劑（60 mM）能增強(qiáng)與膠原合成相關(guān)的吻合的耐破度。盡管這些動(dòng)物模型和體外實(shí)驗(yàn)的結(jié)果振奮人心，但令人遺憾的是，高濃度和長期的丁酸鹽治療（100 mM，20天）在UC患者中并沒有檢測到任何療效。 3.5 脂質(zhì) 經(jīng)匯合的IEC-6細(xì)胞系的體外創(chuàng)傷模型進(jìn)行評(píng)估顯示二十碳五烯酸、亞油酸、α-亞油酸、?-亞油酸和花生四烯酸（全部以30 mM濃度使用）能增加細(xì)胞遷移率。 V-3和V-6對(duì)細(xì)胞遷移的影響可以由不同的機(jī)制來解釋。 雖然V-6脂肪酸至少部分通過產(chǎn)生類十二烷酸來調(diào)節(jié)黏膜修復(fù)，但是V-3似乎是通過產(chǎn)生TGFβ來起作用的。 相反，體外實(shí)驗(yàn)表明DHA和EPA可能對(duì)MH具有負(fù)面效應(yīng)。 Turk等人在永生化的結(jié)腸細(xì)胞的模型中發(fā)現(xiàn)，DHA（50 mM）能降低配體誘導(dǎo)的EGFR活化，且DHA和EPA（均為50 mM）能減少創(chuàng)傷誘導(dǎo)的EGFR反向激活。 連續(xù)飼以哺乳期豬幼崽的腸道缺血模型10天花生四烯酸（5％的總脂肪酸）后，回腸黏膜修復(fù)功能增強(qiáng)。在乙酸誘導(dǎo)的大鼠結(jié)腸炎模型中，抑制內(nèi)源性結(jié)腸前列腺素合成將損害MH。在吲哚美辛誘導(dǎo)的小鼠腸損傷模型中亦獲得了相似的結(jié)果。鑒于前列腺素E2和前列腺素類似物的合成對(duì)MH有積極作用，有研究測試了其對(duì)胃十二指腸黏膜損傷修復(fù)的效果。以上所有實(shí)驗(yàn)結(jié)果都強(qiáng)烈支持： 在損傷后的腸MH中，內(nèi)源性前列腺素的合成發(fā)揮了主要作用。 此外，有研究發(fā)現(xiàn)磷脂酸生物合成途徑中的中間體溶血磷脂酸，可以通過增強(qiáng)由三硝基苯引起的結(jié)腸炎大鼠模型中的IEC遷移來增強(qiáng)MH 。 在臨床研究方面，Middleton等人通過雙盲，隨機(jī)，安慰劑對(duì)照試驗(yàn)，研究了給予EPA（270 mg / d）和DHA（45 mg / d）的支持治療對(duì)靜止期UC患者維持緩解期狀態(tài)的影響，然而該治療持續(xù)12個(gè)月后并沒有顯著效果。 Feagan等人也發(fā)現(xiàn)口服V-3脂肪酸（4 g / d達(dá)58周）并不能預(yù)防CD患者復(fù)發(fā)，這使得EPA和DHA支持治療的潛在臨床效用受到質(zhì)疑。 3.6 微量營養(yǎng)素 在IBD患者中觀察到許多維生素和礦物質(zhì)缺乏，其對(duì)于MH的臨床意義有著不同程度的因果假設(shè)。事實(shí)上，維生素B1（硫胺素）、維生素B3（煙酸）、維生素B9 （葉酸鹽）、維生素B6（吡哆醇）、維生素B12（鈷胺素）、維生素D、維生素E、維生素A、維生素C、維生素K、β-胡蘿卜素、鈣、鎂、鐵、硒、銅和鋅在IBD患者中常會(huì)出現(xiàn)不同頻率的耗盡。 在所有這些微量營養(yǎng)素中，其中一些缺乏的微量營養(yǎng)素在腸道傷口愈合中可能起了主要作用，討論如下。 3.6.1 維生素A 維生素A（視黃酸）的酸性形式刺激成纖維細(xì)胞產(chǎn)生膠原。維生素A缺乏在新診斷的IBD患者中相對(duì)常見，且其與鋅缺乏有關(guān)——目前已知鋅和蛋白質(zhì)的缺乏會(huì)影響維生素A的轉(zhuǎn)運(yùn)。研究證實(shí)維生素A補(bǔ)充治療（2和10 mM之間）在幼豬的化學(xué)誘導(dǎo)小腸結(jié)腸炎模型中能加速回腸的傷口愈合。在新生大鼠模型中，維生素A（5000至20,000 IU / kg）能夠改善化學(xué)誘導(dǎo)的腸黏膜損傷的愈合。因此，在大鼠結(jié)腸吻合模型中缺乏維生素A不利于結(jié)腸愈合。在接受地塞米松（0.1 mg / kg / d）治療的腸吻合的兔子模型中，高劑量的維生素A（10,000 IU /kg/d）能逆轉(zhuǎn)地塞米松對(duì)傷口愈合的抑制作用。最后，在先接受腹部照射后進(jìn)行腸道吻合的大鼠模型中，維生素A支持治療（150 IU / 每克食物）降低了結(jié)腸吻合口的耐破度。重要的是，臨床研究表明，接受維生素A支持治療的腹瀉患兒比接受安慰劑的患兒能更快修復(fù)正常黏膜的完整性（通過使用乳果糖/甘露醇差異糖吸收試驗(yàn)這一腸黏膜完整性的間接測試）。 3.6.2 維生素D 維生素D缺乏在IBD的患者較為普遍。研究顯示1,25-二羥基 - 維生素D3（0.01 mM）通過增加連接蛋白的表達(dá)來增強(qiáng)由人結(jié)腸上皮細(xì)胞Caco-2形成的緊密連接。 此外，維生素D還能刺激IEC遷移。一項(xiàng)干預(yù)研究表明，補(bǔ)充維生素D3可以降低CD患者緩解期復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。 重要的是，Johnson等人最近闡明了維生素D類似物（CARD-024）能減弱結(jié)腸肌成纖維細(xì)胞的促纖維化反應(yīng)，這表明維生素D類似物可以減少腸纖維化。 3.6.3 維生素C 通常在活動(dòng)性和非活動(dòng)性IBD中都可以測到異常的血清維生素C水平。維生素C（抗壞血酸）因涉及脯氨酸和賴氨酸羥基化和膠原合成，其在腸MH中可能發(fā)揮著重要作用。有趣的是，在皮膚傷口愈合過程中，維生素C不僅能促進(jìn)血管生成還能調(diào)節(jié)中性粒細(xì)胞活性。在大鼠腸道吻合模型中，高劑量的維生素C（100或200 mg / kg，肌注）能改善吻合口強(qiáng)度和組織病理學(xué)評(píng)分。 在大鼠缺血性結(jié)腸吻合模型中，抗壞血酸與V-3脂肪酸的聯(lián)合使用能促進(jìn)結(jié)腸傷口愈合。 3.6.4 鋅 超過半數(shù)的緩解期CD患者血漿鋅濃度較低。鋅參與200多種酶的催化活性，這些酶包括參與蛋白質(zhì)和DNA合成的酶，參與基因表達(dá)的酶，以及防止過量活性氧造成組織損害的酶。數(shù)個(gè)體內(nèi)和體外研究表明補(bǔ)充鋅可以改善腸道傷口愈合。 在IEC-6體外創(chuàng)傷模型中，鋅能夠增強(qiáng)細(xì)胞修復(fù)。在大鼠結(jié)腸吻合模型中，鋅的缺乏不利于傷口愈合，因此，調(diào)節(jié)大鼠體內(nèi)鋅含量使之平衡可以改善結(jié)腸吻合口愈合情況。 4 結(jié)論和觀點(diǎn) 文獻(xiàn)中的大多數(shù)據(jù)一方面涉及腸MH過程 的描述，另一方面涉及個(gè)體飲食化合物對(duì)MH過程的影響。這些研究幾乎沒有臨床試驗(yàn)，都是通過動(dòng)物和腸細(xì)胞模型得出的結(jié)論。這些研究在不同實(shí)驗(yàn)條件下都證實(shí)了飲食化合物在腸MH過程中具有活性。而這些化合物包括幾種氨基酸（精氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸、蘇氨酸、絲氨酸、脯氨酸和甲硫氨酸）、氨基酸衍生物（如多胺）、SCFA（特別是丁酸鹽）、前列腺素、溶血磷脂酸、維生素A、維生素D3、維生素C和鋅。然而，這些膳食化合物具有活性功能的機(jī)制很大程度上仍然一片空白。不同的膳食化合物在腸組織結(jié)構(gòu)和功能修復(fù)相關(guān)的不同信號(hào)通路中，通過哪種機(jī)制來發(fā)揮其活性， 以及它們作為能量底物的方式， 作為具有生物活性化合物的前體，作為合成代謝的調(diào)節(jié)劑的機(jī)制是怎樣的，這一系列問題仍然需要去探索。此外，極少數(shù)的臨床研究試圖評(píng)價(jià)膳食化合物對(duì)腸MH的效率，但這并不能作為營養(yǎng)建議的依據(jù)。因此，未來的研究應(yīng)該在臨床試驗(yàn)以及常規(guī)觀點(diǎn)（mechanistic perspective）（使用動(dòng)物和細(xì)胞模型）的基礎(chǔ)上，測試單個(gè)或組合型膳食化合物在腸黏膜炎癥的活動(dòng)期后改善MH的能力。如果成功，這種方法可以挖掘出對(duì)于腸MH最有效的輔助營養(yǎng)支持方法，從而使患者受益。 （編輯及整理：夏璐）
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