2021年初的ASCO GU大會(huì)上，CheckMate -274研究^[1]數(shù)據(jù)首次亮相即帶來(lái)驚喜——納武利尤單抗成為首個(gè)且目前唯一經(jīng)全球III期臨床研究證實(shí)，用于尿路上皮癌（UC）輔助治療可顯著降低患者術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的免疫療法，一舉打破了UC術(shù)后輔助治療選擇匱乏，涉及方案缺乏高級(jí)別循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支撐的窘境。而在1年后ASCO年會(huì)上，CheckMate -274研究肌層浸潤(rùn)性膀胱癌（MIBC）亞組數(shù)據(jù)^[2]再度驚艷——獲益情況與ITT人群一致，無(wú)病生存期（DFS）延長(zhǎng)近3倍，疾病復(fù)發(fā)及死亡風(fēng)險(xiǎn)大幅降低。值此契機(jī)，“醫(yī)學(xué)界”特邀中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院泌尿外科主任黃健教授深入解讀CheckMate -274研究及MIBC亞組數(shù)據(jù)，開(kāi)拓UC免疫治療前沿視野。

黃健教授介紹了尿路上皮癌（UC）與膀胱癌的區(qū)別，UC可以發(fā)生在整個(gè)泌尿系統(tǒng)尿路上皮覆蓋部位，而其在膀胱發(fā)生率最高，達(dá)到所有UC的83%。而從病理類(lèi)型上看，UC在膀胱癌中占比達(dá)90%以上，所以膀胱尿路上皮癌是膀胱癌中最常見(jiàn)的病理分型^[3]。再根據(jù)腫瘤浸潤(rùn)深度又可以將膀胱癌分為：非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌（NMIBC）和肌層浸潤(rùn)性膀胱癌（MIBC）。

“MIBC和NMIBC僅一字之差，但治療及預(yù)后可謂差之千里，他們是完全不同的腫瘤?！秉S健教授強(qiáng)調(diào)，“MIBC之所以引人關(guān)注，就在于其惡性程度高、進(jìn)展快、易復(fù)發(fā)、易轉(zhuǎn)移的生物學(xué)特性。MIBC是泌尿系統(tǒng)中患者死亡率較高的惡性腫瘤?！睂?duì)于已經(jīng)發(fā)生轉(zhuǎn)移的MIBC患者，5年總生存（OS）率僅有5%~20%，即使初診時(shí)病灶局限于膀胱的MIBC患者，進(jìn)行根治性手術(shù)切除后仍有約50%的幾率復(fù)發(fā)^[4]，長(zhǎng)期療效亟待提升。

對(duì)于尚有手術(shù)機(jī)會(huì)的MIBC患者，給予新輔助治療 根治性膀胱切除術(shù) 術(shù)后輔助治療的“全程化管理”是提高長(zhǎng)期生存獲益的關(guān)鍵，黃健教授對(duì)此表示，此前術(shù)后輔助方案往往以鉑類(lèi)藥物化療為主，但有礙于部分患者無(wú)法耐受細(xì)胞毒藥物帶來(lái)的嚴(yán)重治療相關(guān)不良反應(yīng)，且對(duì)于術(shù)后輔助化療藥物介入時(shí)機(jī)、化療敏感性和治療周期等問(wèn)題學(xué)界尚無(wú)共識(shí)性觀點(diǎn)，術(shù)后輔助化療還未形成統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，臨床應(yīng)用更具有相當(dāng)大的局限性。

CheckMate -274是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、多中心的III期臨床研究，旨在評(píng)估納武利尤單抗對(duì)比安慰劑用于根治手術(shù)后高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)UC患者輔助治療的療效與安全性。在研究設(shè)計(jì)方面，黃健教授表示，首先，在研究納入的709例患者中，包含來(lái)自多個(gè)中國(guó)研究中心的患者，意味著研究情況對(duì)我國(guó)患者可能具有較高的臨床指導(dǎo)意義。同時(shí)，作為研究入組患者的“主要人群”，MIBC患者數(shù)量達(dá)560例，占所有患者的79%。

圖1：研究入組患者基線

研究結(jié)果顯示，MIBC亞組人群DFS獲益與ITT人群一致：

安全性方面，MIBC亞組患者在納武利尤單抗及對(duì)照組中，分別有17%和6%發(fā)生3-4級(jí)治療相關(guān)不良事件（AEs）?；颊叩陌踩钥傮w與全人群一致，未觀察到新的安全性信號(hào)。

“數(shù)據(jù)令人振奮！此前關(guān)于膀胱切除術(shù)后輔助治療，不論是化療亦或是免疫治療，相關(guān)臨床研究均未獲得陽(yáng)性結(jié)果?！秉S健教授對(duì)于CheckMate -274研究具有極高的評(píng)價(jià)，“這項(xiàng)研究是第一次證實(shí)免疫輔助治療的有效性與安全性，意義非常重大?！痹谌缃?/span>MIBC亞組分析數(shù)據(jù)中，觀察到了與ITT人群一致的DFS獲益，進(jìn)一步支持了納武利尤單抗輔助治療能夠作為高危MIBC患者術(shù)后標(biāo)準(zhǔn)治療的結(jié)論。

基于CheckMate -274研究的亮眼數(shù)據(jù)，2021年國(guó)內(nèi)/外權(quán)威指南（NCCN指南、CSCO指南）均將納武利尤單抗納入U(xiǎn)C患者術(shù)后輔助治療推薦當(dāng)中。在《2021 CSCO 尿路上皮癌診療指南 》中納武利尤單抗已被作為II級(jí)1A類(lèi)推薦。黃健教授認(rèn)為，納武利尤單抗將有望在未來(lái)成為MIUC患者術(shù)后輔助治療的標(biāo)準(zhǔn)方案，這也將在很大程度上改善我國(guó)MIUC患者術(shù)后輔助治療選擇匱乏的局面，為臨床患者帶來(lái)更多的生存獲益。

黃健教授進(jìn)一步指出，就近年來(lái)UC的診療發(fā)展趨勢(shì)看，免疫治療扮演著愈發(fā)重要的角色。未來(lái)，免疫治療在UC治療領(lǐng)域當(dāng)向“全程化”發(fā)展，以納武利尤單抗為代表的免疫檢查點(diǎn)抑制劑，在此前的晚期UC患者相關(guān)臨床研究中已經(jīng)顯示出具有臨床意義的治療優(yōu)勢(shì)。而今，CheckMate -274研究更進(jìn)一步證實(shí)其在術(shù)后輔助治療中的顯著療效。隨著后續(xù)研究的不斷深入，亦期待其在新輔助治療領(lǐng)域的突破，甚至拓展到非尿路、NMIBC治療領(lǐng)域，為更多患者帶來(lái)生存獲益。

其次，免疫聯(lián)合亦是大勢(shì)所趨。目前已有初步研究探索免疫聯(lián)合化療、靶向治療或ADC抗體偶聯(lián)藥物的可能性。期待上述聯(lián)合治療策略的研究取得突破，從整體上提高我國(guó)UC的診療水平。

最后，多學(xué)科診療（MDT）模式也是UC治療發(fā)展的必由之路。黃健教授表示，我國(guó)幅員遼闊不同地域、不同醫(yī)療中心之間MDT診療模式的實(shí)施情況存在較大差異。在標(biāo)準(zhǔn)化診療的基礎(chǔ)上，MDT團(tuán)隊(duì)結(jié)合患者特點(diǎn)綜合制定“個(gè)性化”治療方案，對(duì)于惡性腫瘤患者至關(guān)重要。而免疫治療在UC領(lǐng)域的突破與發(fā)展，也將為MDT模式帶來(lái)更豐富的治療“武器”。