肝癌患者進行肝切除術(shù)后5年復發(fā)率高達50%~70%，降低術(shù)后復發(fā)率是提高肝癌整體療效的關(guān)鍵，現(xiàn)階段尚無全球公認的肝癌術(shù)后輔助治療方案。2020 CSCO肝癌診療指南中，對于肝癌術(shù)后輔助治療也進行了不少的更新，其中在化療和靶向治療中，將Ⅲ級專家推薦中的“索拉非尼（3類證據(jù)）”替換為“索拉非尼（2B類證據(jù)）”。 

近年來，免疫治療在晚期肝癌中異軍突起，那么其在肝癌圍手術(shù)期患者中的應(yīng)用療效如何呢？此次，2021 ASCO年會將報告納武利尤單抗治療圍手術(shù)期肝癌患者的療效，最新發(fā)布的摘要結(jié)果顯示，免疫輔助治療可減少患者復發(fā)率。 

NIVOLVE是一項II期前瞻性多中心單臂試驗，旨在評估納武利尤單抗作為HCC輔助治療的有效性和安全性，并確定手術(shù)切除（SR）或射頻消融（RFA）后預測患者復發(fā)的生物標志物。研究納入53例肝癌患者，這些患者在SR或RFA后顯示出完全緩解。

在SR或RFA后6周內(nèi)所有患者接受了納武利尤單抗治療 (240mg，每2周一次，持續(xù)8個周期，隨后改為480 mg，每4周一次，同樣持續(xù)8個周期)。主要終點為1年無復發(fā)生存率(RFSR)，關(guān)鍵的次要終點是無復發(fā)生存期（RFS）。探索性生物標志物分析包括腫瘤組織中的突變、拷貝數(shù)改變和腫瘤突變負擔。

研究結(jié)果顯示，1年RFSR和中位RFS分別為76.7%和26.0個月，接受SR和RFA之間無差異。探索性生物標志物分析結(jié)果顯示，WNT/b-連環(huán)蛋白相關(guān)基因(APC, CTNNB1, TCF7L1, TCF7L2)拷貝數(shù)增加(CNGs)與較短的RFS相關(guān)(陽性:11.8個月vs陰性:未達到[NR];p=0.0003)。免疫組化顯示PD-1陰性(p < 0.0001)、PD-L1聯(lián)合陽性評分較低(p = 0.0113)、CD8+腫瘤浸潤淋巴細胞(TILs)數(shù)量較低(p = 0.0130)、Foxp3+細胞陽性(p = 0.0076)與復發(fā)相關(guān)。使用納武利尤單抗前ctDNA陽性患者(n = 10)的RFS往往比ctDNA陰性患者更短(26.2 vs NR)；TMB與RFS無相關(guān)性。在安全性方面，3~4級治療相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率為18.9%，與免疫相關(guān)的AEs占25%。

綜上所述，在NIVOLVE試驗中，1年的RFSR和RFS分別為76.6%和26.0個月；安全性可耐受，沒有觀察到新的不良反應(yīng)。WNT/b-catenin相關(guān)基因的CNG、WNT/b-catenin通路的激活、Foxp3+細胞的存在和CD8+TILs數(shù)量的減少可能預示SR或RFA患者納武利尤單抗輔助治療后的復發(fā)。

免疫檢查點抑制劑既靶向T細胞上的程序性細胞死亡受體，也靶向其配體PD-L1和PD-L2，從而激活免疫監(jiān)視，已在包括晚期肝癌在內(nèi)的多種實體腫瘤中建立了顯著的抗腫瘤作用，且具有顯著的應(yīng)答率，甚至完全反應(yīng)。由于病理完全緩解是提高總生存率的預測因素，并且在晚期疾病中使用這些藥物觀察到的高客觀緩解率和完全緩解，因此在HCC輔助治療中的應(yīng)用是合理的。 

當然，除了輔助治療外，免疫治療在新輔助治療領(lǐng)域也有新數(shù)據(jù)公布，在先前的AACR會議上，就有兩款免疫治療藥物在肝癌新輔助治療中相繼斬獲佳績。至此，免疫治療在肝癌圍手術(shù)期治療中逐漸站穩(wěn)腳跟。 

在一個正在進行的Ib/II期試驗中，符合手術(shù)切除條件的HCC患者(pts)被納入。在新輔助部分研究中，A組患者單次給予特瑞普利單抗480mg iv, B組患者同時給予特瑞普利單抗480mg iv +侖伐替尼12或8mg每日口服(根據(jù)體重)。所有患者在第21-28天接受預定的手術(shù)。術(shù)后4周病理分析及MRI證實R0切片的患者可參與輔助部分研究。

結(jié)果顯示，16例患者(8例在A組，8例在B組)按照計劃進行了切除，1例切除標本未見明顯腫瘤，在其他15名患者中未觀察到病理完全緩解(pCR)。3例患者(20%)獲得了主要的病理反應(yīng)(MPR，殘留腫瘤<50%)，其中2例在A組，1例在B組。這說明，PD-1抑制特瑞普利單抗無論是單藥或是與侖伐替尼聯(lián)合作為可切除HCC的術(shù)前新輔助治療都是有希望的，具有抗腫瘤活性且未出現(xiàn)新的不良反應(yīng)。

通過促進系統(tǒng)清除微生物殘留疾病的輔助免疫治療似乎對減少早期復發(fā)有效，同時具有預防作用，降低新生腫瘤的發(fā)生率。確定適合接受免疫輔助治療的因素包括切除后的組織病理學高風險特征，如較高的腫瘤負擔，分化差，多灶性，最重要的是微血管侵犯。由于同體移植物排斥率高，肝移植后復發(fā)的患者應(yīng)避免使用免疫抑制劑。 

Cemiplimab是一款全人源PD-1抗體，在一項開放標簽、多隊列IIa期研究(NCT03916627)中，評估了Cemiplimab在可切除性肝癌圍手術(shù)期的應(yīng)用。該試驗納入了21例患者，接受2個周期的Cemiplimab新輔助治療(350mg Q3W)，隨后進行手術(shù)切除，術(shù)后接續(xù)接受8個周期的Cemiplimab輔助治療。

結(jié)果顯示，該研究達到主要終點。在18個月的療程中，21名患者被納入研究。所有患者術(shù)前均接受了2個周期的Cemiplimab治療，除1例患者外，其余患者均成功切除，1例患者在手術(shù)時發(fā)現(xiàn)有轉(zhuǎn)移性疾病，中止手術(shù)切除。在20例切除腫瘤的患者中，4例(20%)達到預定的終點（腫瘤壞死>70%），7例(35%)腫瘤壞死≥50%。4例患者中有3例(15%)有病理完全緩解，定義為100%腫瘤壞死。

可以看出，免疫治療已不再局限于晚期肝癌領(lǐng)域，目前，III期隨機試驗IMbrave-050研究正在調(diào)查“T+A”在HCC輔助治療中的安全性和療效，期待免疫治療不止在系統(tǒng)治療中百花齊放，也能在（新）輔助治療中開花結(jié)果。