ASCO 自從 2005 年公布首篇臨床癌癥進(jìn)展報(bào)告以來(lái)，它見(jiàn)證了腫瘤學(xué)領(lǐng)域 10 年來(lái)堅(jiān)實(shí)而篤定的進(jìn)展。10 年來(lái)，有超過(guò) 60 項(xiàng)抗腫瘤藥物獲得了 FDA 的批準(zhǔn)（圖 1），隨著對(duì)腫瘤生物學(xué)理解的不斷深入，科學(xué)家已經(jīng)開(kāi)發(fā)出一系列新型分子靶向藥物，它們的問(wèn)世改變了成千上萬(wàn)例難以治療的癌癥病患的現(xiàn)狀。此類(lèi)新型藥物可靶向作用于腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)、存活或擴(kuò)散所必需的特異性分子或分子簇。

圖 1 這十年 FDA 批準(zhǔn)的抗癌藥物匯總（2014 年截止至十月份）

十年前，美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院發(fā)起了 TCGA 項(xiàng)目，它也成為此類(lèi)項(xiàng)目中最早及涉及范圍最廣的一個(gè)。迄今為止 TCGA 研究網(wǎng)絡(luò)已經(jīng)描繪出了 10 種不同癌癥類(lèi)型的完整分子圖譜。今天，TCGA 及其他大通量測(cè)序項(xiàng)目不斷探索出寶貴的信息，將有助于通過(guò)一系列路徑改善患者預(yù)后，患者選擇最適合的治療方式成為可能，研究還發(fā)現(xiàn)了新的癌癥驅(qū)動(dòng)基因異常，這些基因可能成為新藥的靶點(diǎn)。

經(jīng)歷了數(shù)十年的穩(wěn)步發(fā)展，抗體免疫治療領(lǐng)域終于在近年迎來(lái)了期盼已久的重大成功，它首先發(fā)生在晚期黑色素瘤的治療中，其后一系列其他癌癥類(lèi)型，包括肺癌的最常見(jiàn)類(lèi)型等也獲得進(jìn)展。此前缺乏有效治療手段的患者人群經(jīng)新型療法治療后生存期出現(xiàn)了顯著的延長(zhǎng)，近期一項(xiàng)長(zhǎng)期研究提示抗體免疫療法在完成治療多年后仍對(duì)腫瘤生長(zhǎng)產(chǎn)生作用。

另一種免疫療法致力于重組自身的免疫細(xì)胞以攻擊腫瘤細(xì)胞，它對(duì)于特定的血液腫瘤以及一系列實(shí)體腫瘤同樣表現(xiàn)出色。過(guò)去的十年間首款癌癥疫苗也得以問(wèn)世（宮頸癌 Gardasil 疫苗）。探索其他類(lèi)型癌癥疫苗的試驗(yàn)也正在進(jìn)行中。最后，大規(guī)模的篩查研究帶來(lái)了新的重要證據(jù)，表明對(duì)于一些常見(jiàn)癌癥如肺癌、乳腺癌以及前列腺癌可推進(jìn)篩查實(shí)踐。

靶向治療迅速發(fā)展

最近的十年間，我們看到由 FDA 批準(zhǔn)的新型靶向治療藥物有了穩(wěn)步且迅猛的增加，遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)新型化療藥物的研發(fā)速度（圖 2）。這期間大約有 40 種新型靶向藥物得到批準(zhǔn)，其中許多都改變了傳統(tǒng)的治療模式，極大地改善了許多癌癥患者的預(yù)后。

圖 2 近十年 FDA 批準(zhǔn)的抗癌藥物類(lèi)（2014 年截止至十月）

新型腫瘤饑餓療法

首先介紹抗血管生成抑制劑，這是一類(lèi)旨在減少腫瘤新血管生成的藥物，已成為許多晚期和侵襲性癌癥的成功療法。FDA 批準(zhǔn)的此類(lèi)首款藥物是貝伐單抗，它在 2004 年被批準(zhǔn)用于晚期結(jié)直腸癌，此后被用于某些肺癌、腎癌、卵巢癌和腦腫瘤。隨后，其他血管生成抑制劑藥物如阿西替尼、卡博替尼、帕唑帕尼、瑞格非尼、索拉非尼、舒尼替尼、凡德他尼及阿柏西普相繼被批準(zhǔn)用于晚期腎癌、胰腺癌、結(jié)直腸癌、甲狀腺癌及胃腸間質(zhì)瘤和肉瘤的治療。

EGFR 抑制劑：靶向關(guān)鍵的信號(hào)通路

腫瘤與血管

另一類(lèi)主要的靶向藥物旨在破壞細(xì)胞關(guān)鍵的信號(hào)通路，尤其是控制癌細(xì)胞生長(zhǎng)的信號(hào)網(wǎng)絡(luò)。其中一個(gè)通路被 EGFR 蛋白所控制。首款 EGFR 藥物是吉非替尼，它在 2003 年被批準(zhǔn)用于 NSCLC 的治療。兩年后，F(xiàn)DA 批準(zhǔn)了第二款 EGFR 藥物西妥昔單抗用于治療晚期結(jié)直腸癌，另一款類(lèi)似的藥物帕尼單抗也于 2006 年得到批準(zhǔn)。然而在 2008 年，新研究揭示攜帶 KRAS 基因突變的結(jié)直腸癌患者對(duì)西妥昔單抗和帕尼單抗產(chǎn)生抗性。這一發(fā)現(xiàn)要求對(duì) KRAS 基因突變進(jìn)行常規(guī)檢測(cè)，以確?；颊呖蓮纳鲜鰞煽钏幬镏委熤蝎@益，同時(shí)使其他患者免于無(wú)益治療帶來(lái)的不良影響。

在 2004 年和 2005 年，F(xiàn)DA 批準(zhǔn)了 EGFR 抑制劑厄洛替尼用于 NSCLC 以及晚期胰腺癌的治療。最近，在 2013 年，美國(guó) FDA 批準(zhǔn)了阿法替尼用于攜帶 EGFR 基因特異突變的晚期 NSCLC 患者的治療。其他 EGFR 靶向藥物正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)研究。

新 HER2 療法為乳腺癌治療帶來(lái)持續(xù)突破

大約在 15 年前，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)了針對(duì)腫瘤組織過(guò)度表達(dá)人類(lèi)表皮生長(zhǎng)因子受體 2(HER2) 的第一款治療藥物。大約有 15% 到 20% 的乳腺癌患者攜帶上述遺傳異常（HER2 陽(yáng)性癌癥）。與同族的 EGFR 相似，HER2 也可促進(jìn)癌細(xì)胞生長(zhǎng)。從那以后又誕生了四款 HER2 靶向藥物，均可改善 HER2 陽(yáng)性乳腺癌患者的生存。

首款 HER2 藥物曲妥珠單抗與化療聯(lián)合使用時(shí)可極大改善晚期 HER2 陽(yáng)性乳腺癌女性患者的生存。在 2006 年，曲妥珠單抗被批準(zhǔn)用于早期 HER2 陽(yáng)性乳腺癌患者，以期減少術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。

最近，一項(xiàng)重要研究發(fā)現(xiàn)與曲妥珠單抗單一治療相比，針對(duì) HER2 的雙重打擊更為有效，這導(dǎo)致了 FDA 于 2012 年批準(zhǔn)了第二種 HER2 藥物帕妥珠單抗聯(lián)合曲妥珠單抗用于晚期 HER2 陽(yáng)性乳腺癌患者，進(jìn)而于 2013 年批準(zhǔn)用于早期該病的治療。同年，曲妥珠單抗 -emtansine (T-DM1)（曲妥珠單抗與一種化療藥物相偶聯(lián)）也得到批準(zhǔn)。這種聯(lián)合治療方案不僅比單一藥物治療更有效，而且可使得藥物精確靶向運(yùn)達(dá)乳腺癌細(xì)胞，從而減少對(duì)健康組織細(xì)胞的不利影響。對(duì)于經(jīng)多項(xiàng)既往治療后惡化的 HER2 陽(yáng)性乳腺癌來(lái)說(shuō)，這是最優(yōu)治療方案。

第四款 HER2 藥物拉帕替尼于 2007 年得到批準(zhǔn)，當(dāng)與芳香酶抑制劑藥物聯(lián)合使用時(shí)可有效治療 HER2 陽(yáng)性及荷爾蒙受體陽(yáng)性 /HER2 陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌。

靶向作用于多重分子通路的藥物：前景廣闊

研究者們不斷發(fā)現(xiàn)許多癌癥藥物可同時(shí)阻斷多種分子靶標(biāo)或通路，這使得它們成為更有效的抗癌利器，舉例而言，凡德他尼（2011 年被批準(zhǔn)用于治療甲狀腺癌）可阻斷 EGFR、VEGFR（參與腫瘤血管生長(zhǎng)的蛋白）以及 RET。結(jié)直腸癌藥物瑞格非尼（于 2012 年得到批準(zhǔn)）可阻斷 6 種不同的癌癥通路：VEGFR1-3、TIE2、PDGFR、FGFR、KIT 和 RET。

新靶點(diǎn)和新藥

新藥研發(fā)的前景極其誘人。2013 年和 2014 年，F(xiàn)DA 批準(zhǔn)了曲美替尼和達(dá)拉菲尼，這兩款藥物可用于 BRAF 基因特定突變型黑色素瘤的治療，該基因控制著 MEK 通路?？死镞虻倌幔ㄓ?2013 年批準(zhǔn)）可靶向作用于 ALK 基因突變的肺癌和兒童癌癥。替西羅莫司（2007 年批準(zhǔn)）和依維莫司（2012 年批準(zhǔn)）可阻斷 mTOR 通路，后者可控制若干癌癥的生長(zhǎng)，包括乳腺癌、胰腺癌以及腎癌。依維莫司是 HER2 陰性乳腺癌的首款有效的靶向藥物，此種類(lèi)型占乳腺癌的大部分。依維莫司與芳香酶抑制劑藥物聯(lián)合使用被批準(zhǔn)用于激素受體陽(yáng)性、HER2 陰性的絕經(jīng)后晚期乳腺癌患者。尼羅替尼（2007 年批準(zhǔn)）和達(dá)沙替尼（2010 年批準(zhǔn)）可靶向作用于 BCR-ABL，這種特異性蛋白僅可見(jiàn)于某些類(lèi)型的白血病。

迎接免疫治療時(shí)代

早在一百年前科學(xué)家就已知道免疫系統(tǒng)是對(duì)抗癌癥的強(qiáng)大力量。但直到最近十年免疫治療才真正開(kāi)始給癌癥治療帶來(lái)變革。目前從口服藥物到為每個(gè)患者量身定做的基于細(xì)胞的治療方式等幾個(gè)方向都已取得進(jìn)展。

激發(fā)免疫系統(tǒng)對(duì)抗癌癥

T 細(xì)胞在抗癌中扮演了重要角色。2011 年，F(xiàn)DA 批準(zhǔn)伊匹單抗為黑色素瘤的突破性治療藥物。伊匹單抗是一種靶向作用于 T 細(xì)胞 CTLA-4 蛋白的免疫藥物，后者可抑制 T 細(xì)胞的殺傷作用。臨床試驗(yàn)中，患者會(huì)出現(xiàn)快速且明顯的腫瘤消退現(xiàn)象，并且在治療結(jié)束相當(dāng)長(zhǎng)時(shí)間后仍然有獲益（對(duì)于一些患者而言可能持續(xù)數(shù)年）。

此后又有一些所謂的免疫檢查點(diǎn)抑制劑藥物被開(kāi)發(fā)出來(lái)，尤其是一些藥物可靶向作用于 PD-1/PD-L1 通路，該通路有助于腫瘤逃避免疫系統(tǒng)。FDA 授予 PD-1 阻滯劑藥物 nivolumab 和 MK-3475 突破性療法稱(chēng)號(hào)，在最近的關(guān)于黑色素瘤的早期臨床試驗(yàn)中，兩者均表現(xiàn)出前所未有的良好的療效（nivolumab 還可有效用于腎癌和肺癌的治療）。在 2014 年 9 月份，Mk-3475 （pembrolizumab）成為首款獲得 FDA 批準(zhǔn)的 PD-1 靶向藥物。PD-1 靶向藥物 MPDL3280A 在臨床試驗(yàn)中同樣表現(xiàn)出對(duì)抗晚期黑色素瘤的效應(yīng)。最近研究提示不同檢查點(diǎn)抑制劑藥物聯(lián)合使用或一種免疫激活藥物如干擾素、白細(xì)胞介素等聯(lián)合檢查點(diǎn)抑制劑藥物或可進(jìn)一步改善患者的獲益。

患者和幸存者生存質(zhì)量得到顯著改善

在過(guò)去的十年中，研究發(fā)現(xiàn)了一系列新的治療方式，可改善患者從診斷到生存每一步的生活質(zhì)量。此外，強(qiáng)調(diào)對(duì)早期姑息治療和積極治療進(jìn)行整合將有助于許多患者，特別是可促使晚期患者能夠生活得更好。

緩解癌癥相關(guān)的不良影響

旨在控制不良效應(yīng)的新策略可很大程度上改善患者的生活質(zhì)量，不管是治療期間還是治療后。舉例而言，兩項(xiàng)獨(dú)立研究表明抗抑郁藥物度洛西汀和抗精神病藥奧氮平是預(yù)防化療周?chē)窠?jīng)病變及惡心等兩項(xiàng)常見(jiàn)不良影響的有效藥物。另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)了一種針對(duì)常見(jiàn)但未引起足夠重視的癥狀—抑郁和疼痛的治療方法。越來(lái)越多的證據(jù)證實(shí)非醫(yī)療手段如針灸和瑜伽對(duì)提高患者和幸存者身心健康的有效性。可能的益處包括緩解疲勞和疼痛，改善生活質(zhì)量，減少藥物使用等。

癌癥治療與早期姑息治療相結(jié)合

2010 年的一項(xiàng)關(guān)鍵臨床試驗(yàn)證實(shí)，與單一積極治療相比，治療中整合早期姑息治療可顯著改善晚期肺癌患者的生活質(zhì)量并延長(zhǎng)生存達(dá)數(shù)月之久。此外，接受過(guò)早期姑息治療的患者在臨終時(shí)刻不太可能接受高強(qiáng)度積極護(hù)理如復(fù)蘇。該研究引發(fā)了新一輪對(duì)晚期患者姑息治療的熱潮。這項(xiàng)研究還提到了 2012 年 ASCO 發(fā)布的臨時(shí)指南推薦：對(duì)于任何轉(zhuǎn)移癌或高癥狀負(fù)荷患者均可在早期標(biāo)準(zhǔn)癌癥治療中伴隨姑息治療。

可降低癌癥風(fēng)險(xiǎn)的常見(jiàn)藥物

大量臨床試驗(yàn)表明一些常用藥物可能對(duì)癌癥預(yù)防產(chǎn)生重要作用。例如，對(duì)近 50 個(gè)流行病學(xué)研究的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析顯示，口服避孕藥每 5 年可減少卵巢癌風(fēng)險(xiǎn) 20%。在終止服用該藥 30 年內(nèi)這一減少效應(yīng)仍然存在。進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，每日服用阿司匹林可減少結(jié)直腸癌風(fēng)險(xiǎn)，但出于胃出血等風(fēng)險(xiǎn)的考慮，不推薦常規(guī)使用阿司匹林作為癌癥預(yù)防手段，下一步的研究還將探討抗炎藥物在癌癥預(yù)防和治療中的作用。

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