器官移植規(guī)則或被改寫！3個兒童腎移植后不再服用抗排異藥

江海博覽 2022-06-22 發(fā)布于浙江

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下一步，研究團隊將擴大患者數(shù)量和可以治療的疾病種類

撰文 | 燕小六

來源 | “醫(yī)學(xué)界”公眾號

由于一項開創(chuàng)性新技術(shù)，3名接受腎臟移植的兒童可能終身不用服免疫抑制藥物。

近日，《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（NEJM）詳細介紹了這些孩子的診斷和治療經(jīng)歷。

在接受腎臟移植前，3個孩子先做了造血干細胞移植。腎臟和干細胞都來自同一供體，屬親緣單倍體相合。這被稱為“雙重免疫/實體器官移植”（DISOT，以下簡稱“雙重移植”）。

醫(yī)療團隊稱，上述策略可以訓(xùn)練受者的免疫系統(tǒng)、“認可”移植器官，避免出現(xiàn)免疫排異反應(yīng)，并消除終生使用免疫抑制藥物的副作用。

免疫排異是移植失敗的常見原因。以腎移植為例，近半數(shù)移植器官會在10年內(nèi)，因慢性排異反應(yīng)而逐漸喪失功能。

NEJM文章顯示，移植術(shù)后約3年，孩子們的腎臟和免疫功能維持正常。

四川省人民醫(yī)院臨床器官移植中心主任楊洪吉告訴“醫(yī)學(xué)界”，這組兒童患有特殊疾病、具有免疫學(xué)差異，相關(guān)方法能否在其他人群中復(fù)制，尚不能定論。但它意義重大，“這意味著我們可以在移植者身上實現(xiàn)計劃性的免疫耐受?！?/span>

接受手術(shù)的兩名患兒克魯茲（Kruz，右一）、佩茲莉（Paizlee，左二）及其父母。/NBC News

“像健康同齡孩一樣生活”

3例手術(shù)均由美國斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院及露西爾·帕卡德兒童醫(yī)院團隊設(shè)計、完成。

根據(jù)醫(yī)院聲明，3個孩子都患有“Schimke免疫-骨發(fā)育不良（SIOD）”，一種罕見的遺傳性疾病，為SMARCAL1基因突變引起。患兒會因T細胞免疫缺陷而極易感染，并出現(xiàn)進行性腎衰竭。

3個孩子中有一對親兄妹：即將滿9歲的克魯茲（Kruz）和其7歲的妹妹佩茲莉（Paizlee）。他倆是全球記錄在案的第二對SIOD兄妹。

克魯茲（左二）、佩茲莉（右二）及其父母。/Stanford Medcine News Center

2019年，父母帶著兄妹倆，來到露西爾·帕卡德兒童醫(yī)院尋求治療。

母親杰西卡·達文波特（Jessica Davenport）給兒子克魯茲，捐贈了骨髓和一個腎臟。爸爸凱爾·達文波特（Kyle Davenport）是女兒佩茲莉的供者。

醫(yī)療團隊先從父母體內(nèi)，提取造血干細胞，清除αβ+T細胞及CD19+B細胞等。這些免疫細胞會導(dǎo)致移植物抗宿主病（GVHD）。

GVHD是異基因移植后出現(xiàn)并發(fā)癥和非復(fù)發(fā)性死亡的主要原因。它源于免疫系統(tǒng)攻擊、破壞、清除“異己成分”的能力。

親緣單倍體相合的情況下，供者和受者的基因型存在較多差異。那么，移植物的免疫細胞被植入受者體內(nèi)，就會被受者的免疫系統(tǒng)識別為“異己物”，引起免疫反應(yīng)。

為避免這一情況，受者需要終生服用免疫抑制藥物。但由此導(dǎo)致的負性結(jié)果是，機體更易被細菌、病毒、異物等侵害，嚴重感染、惡性腫瘤等發(fā)病風(fēng)險會升高。

“許多做過器官移植的孩子很難像同齡健康人那樣生活。他們和家人時刻都在提防感染、癌癥等疾病風(fēng)險?！毖芯康谝蛔髡?、美國斯坦福大學(xué)兒科副教授愛麗絲·伯泰納（Alice Bertaina）介紹。

給患兒進行造血干細胞移植，旨在誘導(dǎo)免疫耐受，即讓他們對移植腎臟，不出現(xiàn)免疫排異，但對其他“異己”仍具有正常的免疫反應(yīng)。

干細胞移植前，3個孩子要接受調(diào)低強度的放療和化療，以清洗自身免疫系統(tǒng)。移植的5-10個月后，經(jīng)證實供體淋巴系和髓系白細胞與受者完全嵌合，3名兒童做了相同供者的活體腎移植。術(shù)中被醫(yī)囑甲潑尼松龍、術(shù)后給予潑尼松和他克莫司，以減輕再灌注損傷。

腎移植后，3個孩子短暫用過免疫抑制藥物，均在術(shù)后30日內(nèi)減量并停用。此外，有1個患兒術(shù)后出現(xiàn)短暫的Ⅱ級皮膚急性GVHD，糖皮質(zhì)激素短期治療有效。

NEJM文章稱，在沒有任何免疫抑制藥物的情況下，3名患兒的移植腎臟維持正常功能達22-34個月。

杰西卡·達文波特告訴NBC新聞，雙重移植不能治愈SIOD。目前，克魯茲和佩茲莉出現(xiàn)其他并發(fā)癥，包括偏頭痛、心血管問題等。

但今年夏天，他們給克魯茲和佩茲莉報名了游泳課、夏令營，還計劃開著房車去露營?！拔覀儚膩聿桓蚁耄⒆觽兡芟裢g孩子那樣生活。”杰西卡·達文波特說。

報告中的第3個孩子要求匿名。愛麗絲·伯泰納介紹，那是個女孩，以前依賴透析生活，目前完成雙重移植已近兩年。

改變游戲規(guī)則的“進步”

“在沒有全身免疫抑制的情況下，免除對移植器官的破壞性免疫反應(yīng)，這是器官移植的'圣杯’?！盢EJM隨刊配發(fā)社論稱，前述3名患兒的成功，是一次“非凡的經(jīng)歷”。它說明，聯(lián)合或連續(xù)雙重移植，在糾正免疫缺陷疾病及誘導(dǎo)同種異體腎移植耐受方面，具有潛力。

楊洪吉主任告訴“醫(yī)學(xué)界”，過往在成人中誘導(dǎo)免疫耐受的臨床嘗試有很多。幾十年前，移植界就發(fā)現(xiàn)，因造血系統(tǒng)疾病接受骨髓移植者，會出現(xiàn)造血干細胞嵌合體，能誘導(dǎo)器官移植的耐受。

美國斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院稱其有一支團隊，一直在成年患者中進行雙重移植相關(guān)研究。結(jié)果顯示，在成人HLA全匹配和半相合的活體腎移植中，都實現(xiàn)了持續(xù)性的混合嵌合體，即受體和供體造血細胞共存。

其中，在HLA全匹配情況下，患者完全停用免疫抑制藥物。而在半相合時，尚不能做到完全停藥。

在斯坦福研究前，兒童“雙重移植”也有先例。Medpage Today報道，全球曾有5名SIOD患兒做過DISOT，4人死亡?；蛩烙贕VHD，或死于清洗免疫系統(tǒng)所用藥物的極端毒性。

愛麗絲·伯泰納介紹，其團隊能夠成功，關(guān)鍵在于對供者干細胞進行了“創(chuàng)新處理”。

入職斯坦福前，愛麗絲·伯泰納在意大利工作，重點是研發(fā)αβ+T細胞耗竭技術(shù)。這能提升造血干細胞移植的安全性?；加忻庖呒膊〉膬和浅４嗳酰捎眠@一技術(shù)，干細胞移植后60-90天，即可獲得免疫功能。

3名孩子身患SIOD，或也是影響因素之一。NEJM社論指出，孩子們本身就有免疫缺陷，干細胞移植后更易誘導(dǎo)出嵌合體?！霸摬呗缘木唧w細節(jié)可能不適用于所有耐受誘導(dǎo)方法。但對于患有其他需要持續(xù)完全供體嵌合體的疾病患者，也可以考慮這一策略。”

愛麗絲·伯泰納稱，需要進一步研究，來明確雙重移植能否在T細胞免疫和造血功能完好的異體移植受者中獲得成功。

下一步，其研究團隊還將擴大患者數(shù)量和可以治療的疾病數(shù)量。根據(jù)今年5月27日FDA的最新授權(quán)，團隊將招募患胱氨酸病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、局灶節(jié)段性腎小球硬化癥等，曾接受腎移植但發(fā)生排斥反應(yīng)的患兒。該團隊還計劃開展已故供體移植相關(guān)研究。

“這是一個挑戰(zhàn)，但并非不可能。我們需要3-5年的準備?！睈埯惤z·伯泰納說。

楊洪吉主任告訴“醫(yī)學(xué)界”，我國器官移植的臨床技術(shù)和理念，與國際持平，科技研發(fā)和創(chuàng)新能力也越來越接近。

他表示，在肝臟移植受體中，有一部分人群被發(fā)現(xiàn)“天然耐受”，即可以不用吃抗排異藥。在腎移植中，很多病人長期吃很小劑量藥物，也能達到免疫抑制效果。如何確定這些耐受人群體內(nèi)發(fā)生的免疫學(xué)機理，是未來研究的重點。

“我們的長處是有大量患者和醫(yī)療資源。短板是如何開拓新的創(chuàng)新領(lǐng)域，創(chuàng)立有自主知識產(chǎn)權(quán)的頂尖技術(shù)和產(chǎn)品?！?/span>

資料來源：

1.Sequential Stem Cell–Kidney Transplantation in Schimke Immuno-osseous Dysplasia.N Engl J Med.2022;386:2295-2302.DOI:10.1056/NEJMoa2117028

2.Transplant Success Without Immune Suppressive Drugs.Medpage Today

3.New kidney transplant approach could eliminate need for lifelong immune drugs.NBC News

4.Stanford pediatricians transplant kidneys without need for immune-suppressing drugs.Stanford Medcine News Center

5.同一供者來源親屬活體腎移植聯(lián)合造血干細胞移植誘導(dǎo)免疫耐受.中華器官移植雜志.2019,40(5):284-288.DOI:10.3760/cma.j.issn.0254-1785.2019.05.007

6.Schimke免疫－骨發(fā)育不良兒童基因分析.中華兒科雜志.2015,53(1):45-50.DOI:10.3760/cma.j.issn.0578-1310.2015.01.010

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