溶瘤病毒這個(gè)名字，有些患者可能曾經(jīng)有所耳聞。隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的發(fā)展，研究者們發(fā)現(xiàn)并研究了一些特殊的病毒。通過(guò)謹(jǐn)慎的篩選，以及一些必要的基因修飾，這些病毒搖身一變成為了人們抗癌的有力武器——“溶瘤病毒”。

這類病毒有非常獨(dú)特的潛力，目前已經(jīng)有許多研究證實(shí)，溶瘤病毒療法在很多類癌癥患者、甚至是其它方案無(wú)法治療的患者當(dāng)中，取得了出色的療效。

這一次，基因藥物匯帶大家了解一項(xiàng)在2022年ASCO大會(huì)上公布的，由溶瘤病毒聯(lián)合PD-1抑制劑，治療PD-1抑制劑耐藥患者的試驗(yàn)。這項(xiàng)試驗(yàn)使用了一種已經(jīng)獲批上市的、名為T-VEC的溶瘤病毒產(chǎn)品，即使是在這部分難治患者當(dāng)中，也取得了不錯(cuò)的療效！

這項(xiàng)試驗(yàn)納入的患者均為黑色素瘤患者，在先前接受過(guò)PD-1抑制劑的治療，并且耐藥。

試驗(yàn)數(shù)據(jù)分為兩組。其中，接受了針對(duì)局部復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性疾病的PD-1以后自己治療，并且在治療后僅12周內(nèi)就出現(xiàn)疾病進(jìn)展的患者，整體緩解率為3.8%（隊(duì)列1，具有原發(fā)性耐藥的患者）和6.7%（隊(duì)列2，具有獲得性耐藥的患者）。

而在接受PD-1抑制劑作為輔助治療手段，并且在疾病進(jìn)展前無(wú)病生存期較長(zhǎng)的患者當(dāng)中，整體緩解率可以達(dá)到40%（隊(duì)列3，無(wú)病生存期＜6個(gè)月的患者）和46.7%（隊(duì)列4，無(wú)病生存期≥6個(gè)月的患者）！

其它研究數(shù)據(jù)當(dāng)中，隊(duì)列1患者的中位無(wú)進(jìn)展生存期為5.5個(gè)月，隊(duì)列2患者的中位無(wú)進(jìn)展生存期為8.2個(gè)月；隊(duì)列3和隊(duì)列4的患者無(wú)進(jìn)展生存期更長(zhǎng)，目前數(shù)據(jù)尚不可評(píng)估。

早在2021年2月9日，中國(guó)國(guó)家藥監(jiān)局藥審中心就已經(jīng)發(fā)布了《溶瘤病毒類藥物臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)指導(dǎo)原則（試行）》（后稱《指導(dǎo)原則》）的通告，正式指導(dǎo)并規(guī)范了溶瘤病毒類藥物的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)。

自此，“溶瘤病毒”這一新興的治療方案終于從“臨床研究”走向了“臨床試驗(yàn)”的階段，正式成為了值得癌癥患者們信賴的一種抗癌手段。

當(dāng)然，與傳統(tǒng)的癌癥治療“三駕馬車”手術(shù)、放療、化療，以及癌癥精準(zhǔn)治療的兩大代表靶向治療和免疫藥物治療等方案相比，“溶瘤病毒疫苗”是一個(gè)讓大多數(shù)患者或多或少都感到些許陌生的新概念。

這個(gè)最新走入抗癌“戰(zhàn)場(chǎng)”的“新兵”，究竟是什么？

這個(gè)故事發(fā)生在2014年的美國(guó)。

Stacy Erholtz是一位來(lái)自明尼蘇達(dá)州的50歲的女性。和許多癌癥患者一樣，她與骨髓瘤抗?fàn)幜嗽S多年，嘗試過(guò)全身化療、兩次干細(xì)胞移植，但病情仍然未能得到控制。影像學(xué)檢查的結(jié)果顯示，她的癌細(xì)胞與病灶已經(jīng)遍布全身。一個(gè)長(zhǎng)在額頭上的巨大病灶，甚至破壞了頭部的骨骼。

這個(gè)病灶的體積實(shí)在是有些大得過(guò)頭了，Erholtz倒還算是樂(lè)觀，她的孩子們給這個(gè)病灶起了個(gè)名字叫“Evan”。

現(xiàn)有的治療已經(jīng)束手無(wú)策，Erholtz只能求助于新的方案。在梅奧診所，Erholtz第一次接觸到了溶瘤病毒的臨床試驗(yàn)。

醫(yī)生為Erholtz注射了1000億單位的麻疹病毒——按照國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)，正常情況下，兒童小時(shí)候接種的麻疹疫苗，每一劑次疫苗中含有的滅活病毒不少于1000個(gè)單位。Erholtz接受的這一針注射，足夠?yàn)槌^(guò)1000萬(wàn)人接種疫苗。

她的醫(yī)生說(shuō)，他們正在進(jìn)入一個(gè)全然未知的領(lǐng)域。

接種后的一個(gè)小時(shí)里，Erholtz經(jīng)歷了嚴(yán)重的頭痛；兩個(gè)小時(shí)后，她開始發(fā)抖和嘔吐。在那一周周四的清晨，Erholtz的體溫甚至達(dá)到了40.5℃以上。

但與此同時(shí)，在接受注射后的36個(gè)小時(shí)內(nèi)，療效開始逐漸地展現(xiàn)了出來(lái)。Erholtz說(shuō)，她額頭上的“Evan”開始縮小了。在接下來(lái)的幾周中，“Evan”從她的頭頂消失殆盡。不久后，她體內(nèi)的其它病灶也全部消失了！

這幾乎是一次“改變了游戲規(guī)則”的嘗試。

一種病毒，讓全身腫瘤消失——這似乎真的是可能的。

為Erholtz創(chuàng)造奇跡的，是被稱為“溶瘤病毒”的療法。

提到“病毒”與“癌癥”，大部分人的第一反應(yīng)肯定是雪上加霜。的確，癌癥患者機(jī)體的免疫功能通常處于失衡的狀態(tài)，甚至可能因遍布于體內(nèi)的癌細(xì)胞與病灶而受到了抑制。再加上一些藥物對(duì)于免疫細(xì)胞的損傷，癌癥患者一旦感染了病毒，通常會(huì)病情較重、難以痊愈。

但溶瘤病毒疫苗中所采用的病毒，是一類經(jīng)過(guò)了篩選或基因編輯的病毒。它們失去了對(duì)于正常人體細(xì)胞的殺傷能力，同時(shí)增強(qiáng)了對(duì)于癌細(xì)胞的攻擊性，真正能夠做到“以毒攻毒”。

以我們今天提到的這款2015年獲得FDA批準(zhǔn)用于黑色素瘤的溶瘤病毒制劑Talimogene laherparepvec（OncoVex，T-VEC）為例。

T-VEC屬于Ⅰ型單純皰疹病毒，是一種基于單純皰疹病毒的溶瘤免疫療法制劑，通過(guò)基因工程編輯皰疹病毒，去除了病毒中兩個(gè)基因——一個(gè)能夠關(guān)閉特定細(xì)胞的防御能力，一個(gè)能夠幫助病毒逃避免疫系統(tǒng)的追捕，并添加了人類GM-CSF基因。經(jīng)過(guò)修飾的病毒能夠有針對(duì)性地在癌細(xì)胞中復(fù)制，一方面能夠直接使癌細(xì)胞裂解，一方面也能通過(guò)釋放腫瘤內(nèi)部的抗原激活人體免疫系統(tǒng)，發(fā)揮識(shí)別并殺滅癌細(xì)胞的能力。

簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)就是，經(jīng)過(guò)基因修飾之后的溶瘤病毒無(wú)法阻止細(xì)胞“自殺”，因此在它感染健康細(xì)胞后，健康細(xì)胞可以通過(guò)“自殺”來(lái)阻止病毒的復(fù)制及在附近傳播；而癌細(xì)胞已經(jīng)放棄了“自殺”的能力，因此溶瘤病毒可以安心地在這個(gè)不會(huì)死亡的細(xì)胞中復(fù)制，并將它“撐爆”，釋放更多溶瘤病毒進(jìn)入腫瘤病灶之中。

雖然也叫“病毒”，但“溶瘤病毒”這種病毒已經(jīng)被科學(xué)家們“馴化”，成了一種專門針對(duì)癌細(xì)胞的武器，從“野狼”變成“獵犬”啦。

最新發(fā)布的《指導(dǎo)原則》參考了國(guó)內(nèi)發(fā)布的相關(guān)藥物臨床試驗(yàn)管理規(guī)范和指導(dǎo)原則，核心標(biāo)準(zhǔn)在于兩個(gè)方面：安全和有效。

不論是何種治療手段，即使理論依據(jù)再充分，也需要足夠優(yōu)秀的臨床實(shí)際療效作為支撐。而與其它的癌癥治療方案相比，作為一種應(yīng)用上不廣泛的新治療手段，溶瘤病毒疫苗的有效性、安全性，以及將病毒注射到人體內(nèi)之后可能帶來(lái)的額外風(fēng)險(xiǎn)，也都需要更多的重視。

從有效性來(lái)論，目前國(guó)際上已經(jīng)上市的、以及已經(jīng)有比較充分的臨床研究結(jié)果的溶瘤病毒制劑，其共同的特點(diǎn)之一就是療效出眾。

在Ⅲ期臨床試驗(yàn)中，T-VEC治療的整體緩解率達(dá)到了31.5%，且完全緩解率也達(dá)到了驚人的16.9%。對(duì)于分期較早（Ⅲb~ⅣM1a期）的轉(zhuǎn)移性疾病患者，死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了約50%，近25%的患者達(dá)到或接近臨床中“治愈”的標(biāo)準(zhǔn)。

這還不是T-VEC療效的極限。在現(xiàn)實(shí)世界臨床應(yīng)用中，接受T-VEC治療的患者，整體緩解率達(dá)到了88.5%，完全緩解率更是高達(dá)61.5%！

由日本Takara研發(fā)的C-REV（曾用名HF10），在Ⅰ期臨床試驗(yàn)中，治療胰腺癌患者的整體緩解率達(dá)到43.8%，疾病控制率高達(dá)93.8%；治療黑色素瘤患者的臨床緩解率為11.1%，疾病控制率為55.6%。

在Ⅰ期臨床試驗(yàn)中，DNX-2401（tasadenoturev）治療復(fù)發(fā)性腦膠質(zhì)瘤患者，3年生存率20%；其中12%的患者腫瘤消退達(dá)到95%以上，并保持了超過(guò)3年的疾病無(wú)進(jìn)展生存。

越來(lái)越多的溶瘤病毒新藥，正在用這些出色的療效數(shù)據(jù)證實(shí)著自己的潛力。

不同的癌癥治療手段，由于抗癌的原理不同，可能導(dǎo)致的不良反應(yīng)也有一定的特征性。

比如，化療藥物治療癌癥的原理主要基于不同的細(xì)胞對(duì)于藥物的敏感性的不同。增殖旺盛的細(xì)胞（分裂旺盛的細(xì)胞）對(duì)于化療藥物的敏感性高于增殖緩慢的細(xì)胞，幼稚細(xì)胞（分化階段比較早的細(xì)胞）對(duì)于化療的敏感性高于成熟的細(xì)胞。

癌細(xì)胞是一類增殖旺盛的細(xì)胞，且其中幼稚細(xì)胞所占的比例非常高；而正常的人體體細(xì)胞多為成熟細(xì)胞，增殖并不旺盛，這種差異使化療藥物殺傷癌細(xì)胞成為了可能。但與此同時(shí)，化療藥物對(duì)于人體內(nèi)其它正常的增殖旺盛的細(xì)胞，如骨髓細(xì)胞、胃腸道上皮細(xì)胞等造成的傷害，也會(huì)導(dǎo)致一定的不良反應(yīng)，如骨髓抑制及消化道潰瘍、出血等。

以免疫檢查點(diǎn)抑制劑為代表的免疫治療，通過(guò)抗體藥物與T細(xì)胞表面免疫抑制抗原的結(jié)合，克服癌細(xì)胞對(duì)免疫細(xì)胞的抑制效果，進(jìn)而達(dá)到促進(jìn)機(jī)體免疫功能抗癌的目的。與此同時(shí)，在克服免疫抑制之后，機(jī)體的免疫功能也可能會(huì)攻擊一些正常的人體細(xì)胞，導(dǎo)致一些特征性的免疫相關(guān)不良事件，如最具代表性與威脅性的細(xì)胞因子風(fēng)暴。

通過(guò)病毒“殺癌”的溶瘤病毒療法，同樣也會(huì)導(dǎo)致一些與病毒感染類似的不良反應(yīng)。比如，在臨床試驗(yàn)中，T-VEC導(dǎo)致的最常見的不良反應(yīng)為疲勞、發(fā)冷、發(fā)熱及惡心等，約30%的患者發(fā)生了流感樣癥狀及注射部位的局部疼痛。這些不良反應(yīng)多表現(xiàn)為輕度至中度，比較嚴(yán)重的不良事件包括蜂窩織炎（一種因感染等原因?qū)е碌钠つw和皮下組織廣泛性、彌漫性、化膿性炎癥）等，發(fā)生率約2%。

顯然，每一種癌癥的治療方案都會(huì)有其特征性的不良反應(yīng)。溶瘤病毒的應(yīng)用尚不如化療、靶向治療及免疫治療等更加廣泛，因此對(duì)于其特征性不良反應(yīng)的監(jiān)控及處理，是臨床應(yīng)用中必須重視的環(huán)節(jié)。

正是因此，患者在希望接受溶瘤病毒治療，或想?yún)⒓尤芰霾《拘滤幍呐R床試驗(yàn)時(shí)，一定要提前了解試驗(yàn)的具體設(shè)計(jì)，并選擇可靠的機(jī)構(gòu)，密切監(jiān)視病情變化。

1951年的時(shí)候，科幻小說(shuō)家杰克·威廉姆森（Jack Williamson）曾在他的小說(shuō)《龍島》中首次提出了“溶瘤病毒”這個(gè)概念，這本小說(shuō)也因“基因工程”一詞而聞名。

那時(shí)候，大概不會(huì)有人能想象得到，僅僅在幾十年后，就像夢(mèng)想中的宇宙飛船飛入了太空一般，科學(xué)家們終于“馴化”了病毒，讓它們成為了人類抗擊癌癥的幫手。

就像是人類探尋太空奧秘的腳步從未停歇一般，醫(yī)學(xué)家們對(duì)于這些充滿潛力的全新治療方案的研究也不曾放緩。日本、美國(guó)、以及我們的中國(guó)，在溶瘤病毒抗癌這一領(lǐng)域的研究都成果頗豐。越來(lái)越多的新藥達(dá)到臨床試驗(yàn)的階段，向著成功抗癌的目標(biāo)前進(jìn)。

也許腫瘤患者治愈的希望就藏在這些疫苗之中，讓我們保持著希望、不斷探索，期待喜訊到來(lái)的那一天吧。