最近，不少癌友的朋友圈和微信群都被一個震撼性的消息刷屏：

這樣一個消息，的確是轟動性的。但是，蘿卜醫(yī)生希望各位病友懂的更多，因此今天給大家再講一講這個臨床試驗，以及從這個臨床試驗中獲得的寶貴經(jīng)驗。

?PD-1抗體：pembrolizumab（K藥）治療局部晚期或晚期惡性黑色素瘤的有效率大約是30%-40%；其中，對PD-L1陽性、對腫瘤組織中有較多免疫細胞尤其是淋巴細胞浸潤的熱腫瘤，有效率更高。這是基本常識了。

T-VEC：是目前歐美國家上市的第一個溶瘤病毒，在若干表淺或者較為方便的病灶內(nèi)注射，可以激活全身的抗癌免疫反應，從而誘導全身的病灶（包括注射過藥品和沒有注射過藥品的病灶）消退，有效率大約也在20%-30%。T-VEC是一個皰疹病毒，通過基因改造的方式加入了一個刺激免疫細胞，尤其是天然免疫增殖和活化的重要細胞因子，GM-CSF。因此，從理論上講，T-VEC瘤內(nèi)注射以后，一部分癌細胞凋亡，釋放了抗原，而天然免疫細胞又被激活，可以很好地完成抗原呈遞，從而接力傳導到適應性免疫反應中，激活更多的T細胞、B細胞等抗癌斗士，從而把一部分原來是冷腫瘤的病人，改造了熱腫瘤；為后續(xù)PD-1抗體等免疫檢查點抑制劑，發(fā)揮療效創(chuàng)造良好的條件。

上述設想和背景，是讀懂這個震撼新聞的“預習資料”。正是基于這樣的理念，這個臨床試驗是這樣設計的：

• 第1周先注射低劑量的溶瘤疫苗，同時留取基線的穿刺活檢標本；

• 第4周注射第一次大劑量的溶瘤疫苗；

• 第6周開始，以后每隔2周注射一次大劑量溶瘤疫苗和K藥（劑量是200mg），同時在第6周留取第二份穿刺活檢標本；

• 在第30周，留取第三份穿刺活檢標本。

這個臨床試驗一共入組了21名患者，療效數(shù)據(jù)開頭就說過了：完全緩解率33%，有效率62%，疾病控制率76%，而且療效持續(xù)的時間非常持久。從下圖可以看到，起效的病人中，在該論文發(fā)表的時候，大部分人療效一直維持：

不僅如此，更重要的是。這一次，因為在注射溶瘤病毒前、注射溶瘤病毒又沒有注射PD-1時、同時注射了溶瘤病毒和PD-1后，這三個時期，分別留取足夠多的活檢標本；經(jīng)過詳細的免疫學分析，我們第一次在病人標本里，實實在在地看到了——溶瘤病毒讓一部分冷腫瘤變成了熱腫瘤，也就是讓一部分原來沒有免疫細胞浸潤的腫瘤，變成了有免疫細胞浸潤的腫瘤；從而提到了PD-1抗體的有效率。

下圖就是3個典型的病人，在三個不同時間段的活檢標本中，腫瘤組織里的免疫細胞。圖中紅色的點點就代表免疫細胞，紅色越密、越多，代表腫瘤組織中免疫細胞越多，越對免疫治療有效。

單獨使用PD-1抗體的有效率大約是30%-40%，這一次聯(lián)合治療有效率提高到了60%-70%，盡管是小規(guī)模數(shù)據(jù)，但是依然鼓舞人心。

而且，更為重要的是，一部分一開始沒有免疫細胞浸潤、PD-L1陰性的腫瘤，在接受了溶瘤病毒處理后，變成了有免疫細胞浸潤、PD-L1陽性的腫瘤，而且的確也證明了這個聯(lián)合療法有很好的療效。

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讓我們共同祝愿，正在招募病人的三期臨床試驗（PD-1抗體聯(lián)合T-VEC VS PD-1抗體聯(lián)合安慰劑），取得成功！

參考文獻：
[1]Oncolytic Virotherapy Promotes Intratumoral T Cell Infiltration and Improves Anti-PD-1 Immunotherapy. Cell 170, 1109–1119
[2]Sharma, P., and Allison, J.P. (2015). The future of immune checkpoint therapy. Science 348, 56–61.